Определена мишень для разработки быстрых и безопасных антидепрессантов
Cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС ) – группа антидепрессантов третьего поколения. СИОЗС сравнительно легко переносятся и широко применяются во всем мире. Миллионы людей избавились от депрессии, принимая такие препараты как флуоксетин или сертралин. Однако механизм их воздействия на мозг был ясен не до конца. Ученые Рокфеллеровского университета (США) установили*, какие именно рецепторы на каких нейронах инициируют ответ на СИОЗС. Эти данные позволят разработать более безопасные и быстродействующие препараты против депрессии.
Проблема СИОЗС состоит в том, что большинство пациентов испытывает ощутимый положительный эффект от их приема лишь спустя значительное время после начала терапии. При этом СИОЗС могут вызывать ряд побочных эффектов — от тошноты и головокружения до набора веса.
Согласно серотониновой теории возникновения депрессии в основе развития данного состояния лежит депрессии дефицит нейромедиатора серотонина. Антидепрессанты класса СИОЗС обеспечивают длительное пребывание серотонина в синаптической щели, препятствуя захвату избыточного количества нейромедиатора нейронами. Что происходит дальше, было изучено недостаточно хорошо, в частности потому, что существует аж 14 типов серотониновых рецепторов, представленных в различных комбинациях в различных нейронах.
Читайте также: Анатомия депрессии
Ученые из Рокфеллеровского университета решили сузить область исследования и сосредоточились на зубчатой извилине и на нейронах, выбрасывающих холецистокинин, на которые, как они полагали, и влияют антидепрессанты. При помощи специальной техники они идентифицировали серотониновые рецепторы на холецистокининовых нейронах. Обнаружилось два типа рецепторов, одни из которых, 5-HT2A, отвечают за длительный эффект от СИОЗС, тогда как другие, HT1B,обеспечивают их активацию.
Было установлено, что на холецистокининовых нейронах рецепторы 5-HT1B экспрессируются на пресинаптической мембране, и их активация ингибирует высвобождение такого нейромедиатора как гамма-аминомаслянная кислот (ГАМК). Ингибирование высвобождения ГАМК, в свою очередь, растормаживает ГАМКергические интернейроны коры головного мозга и, как следствие, уменьшает нейрональную активность гранулярных клеток. И, наконец, было установлено, что ингибирование холецистокининовых нейронов с помощью хемогенетики имитирует действие СИОЗС. То есть данный тип нервных клеток – холецистокининовые нейроны, по мнению авторов, могут рассматриваться как потенциальная мишень для разработки быстродействующих антидепрессантов.
Ученые также провели поведенческие эксперименты. Они поместили мышь в бассейн и начали отслеживать ее «плавательные модели». Оказалось, что, когда на короткое время ее холецистокининовые нейроны успокаивались, она плыла с особым энтузиазмом — так, как обычно плыли мыши, получавшие СИОЗС флуоксетин.
Читайте также: Хроническая боль и депрессия: связанные одной цепью
По мнению авторов, очень важно было найти среди множества нейронов те, на которые действуют СИОЗС. Целенаправленно воздействую на холецистокининовые нейроны, вероятно, можно будет добиться более быстрого антидепрессантного эффекта при меньшем риске побочных действий.
* Lucian Medrihan, Yotam Sagi, Zintis Inde, Oleh Krupa, et al. (2017) Initiation of Behavioral Response to Antidepressants by Cholecystokinin Neurons of the Dentate Gyrus // Neuron, , 2017, V95 (3), P. 564–576.e4. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2017.06.044
