Описані нові ланки патогенезу хвороби Паркінсона
При нейродегенеративній патології, такій як хвороба Паркінсона, специфічні нейрони починають один за одним гинути. Це спричиняє проблеми з координацією рухів, пам’ятю, когнітивні труднощі тощо. Вчені вже давно шукають причини загибелі нервових клітин, але нещодавно виявилося, що насправді вони не вмирають…
Дослідники з Університету Рокфеллера знайшли, що при хворобі Альцгеймера нейрони повністю не гинуть, а просто «замовкають». При цьому вони починають виділяти речовини, які ведуть до «замовкання» та втрати функцій їх здорових нейронів-сусідів. Дослідники припускають, що в майбутньому цей процес вдасться заблокувати фармакологічним шляхом та припинити таким чином прогресування хвороби.
Клітини, що живі, але мовчать – не діляться та не підлягають апоптозу – називають сенесцентними або «клітинами-зомбі». Вони вельми поширені в організмі людини. Як правило, клітина припиняє ділитися та завмирає, коли виявляє у себе пошкодження ДНК. Це часто відбувається при старінні організму та допомагає попередити безконтрольний поділ клітини, який може спричинити розвиток різних захворювань, зокрема раку.
Втім, для мозку сенесценція не характерна. На відміну від інших клітин, нейрони припиняють ділитися, щойно сформувавшись. Але, як встановили вчені, дофамінові нейрони, які виділяють нейромедіатор дофамін та регулюють мотивацію, пам’ять та рухи, на диво, все ж таки можуть ставати сенесцентними.
Вивчаючи особливості дофамінових нейронів, дослідники сфокусували увагу на білку SATB1, який вони продукують та активність якого в знижується при хворобі Паркінсона. Вони виростили із стовбурових клітин дофамінові та звичайні нейрони та у деяких з них «вимкнули» ген, що кодує білок SATB1.
Читайте також: Догляд за пацієнтами з хворобою Паркінсона
Нейрони, позбавлені SATB1, виділяли речовини, які спричиняли запалення та призводили до того, що сусідні нейрони ставали сенесцентними. У них спостерігалися й інші порушення, в тому числі пошкодження мітохондрій та збільшення ядра. Жодна з цих аномалій не спостерігалася у дофамінових нейронах, де нормально функціонував білок SATB1, а також у звичайних нейронах, позбавлених SATB1. Ті самі ефекти спостерігалися в дослідах на мишах. Отже такий шлях сенесценції є специфічним для дофамінових нейронів.
Подальші дослідження показали, що SATB1 в нормі пригнічує ген, який кодує білок р21, відомий тим, що ініціює сенесценцію. Цей білок у великій кількості було знайдено в тканинах головного мозку осіб з хворобою Паркінсона. Тобто, схоже, SATB1 дійсно захищає дофамінові нейрони від переходу у сенесцентний стан.
Ці відкриття можуть пояснити одну таємницю хвороби Паркінсона: чому рівень дофаміну починає знижуватися до того, як гинуть дофамінові нейрони? Справа в тому, що останні припиняють нормально функціонувати та продукувати дофамін, ще залишаючись живими.
Результати роботи відкривають нові можливості для терапії хвороби Паркінсона. По-перше, необхідно вивчити вплив на патогенез хвороби відомих препаратів-сенолітиків, які видаляють сенесцентні клітини. А по-друге, варто пошукати молекули, які можуть зв’язуватися з SATB1 або p21.
* Riessland M, Kolisnyk B, Kim TW et al. Loss of SATB1 Induces p21-Dependent Cellular Senescence in Post-mitotic Dopaminergic Neurons // Cell Stem Cell, 2019, 25: 514-530. doi: 10.1016/j.stem.2019.08.013.
