Перепрофилирование лекарственных средств — модный тренд?
Все знают историю о том, как одно лекарство разрабатывали для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а в итоге зарегистрировали для лечения эректильной дисфункции. В последние 5–7 лет перепрофилирование, или перепозиционирование (по англ. drug repositioning, repurposing, re-profiling, therapeutic switching) лекарственных средств набирает обороты. Новые показания ищут как для доступных генериков, одобренных для лечения других заболеваний, так и для оригинальных молекул, которые «застряли» на второй или третьей фазе клинических испытаний, не были зарегистрированы и пылятся в архивах фармкомпаний
Зачем старым лекарственным средствам новые показания?
На разработку и испытания нового лекарственного средства уходят многие годы, а стоимость этого процесса огромна и составляет на сегодня 2–2,5 млрд долларов США [1]. Значительная часть этой суммы — расходы на неудачи, разработку и тестирование молекул-кандидатов, которые не оправдали надежд разработчиков и не прошли всех тестов. Успешно миновать все фазы клинических испытаний и получить одобрение регуляторных органов удается примерно 5% кандидатов. Пользуясь исключительным правом производства и продажи оригинального препарата, фармкомпании получают шанс компенсировать затраты и получить прибыль.
А что, если взять уже одобренные к применению лекарственные средства и проверить, не сработает ли какое-нибудь из них по другим показаниям — не тем, что указаны в регистрационном досье? Если сработает, то это позволит разработчикам сэкономить и время, и деньги. Ведь одобренные препараты уже прошли тесты на токсичность, их безопасность изучена и потому нет риска «провалиться» на начальном этапе испытаний, на котором отсеивается большинство кандидатов. Даже с учетом того, что вторая и третья фазы клинических исследований в случае перепрофилирования лекарственных средств неизбежны и стоят дорого, это позволяет сэкономить сотни миллионов долларов.
Как исследователи решают, что и куда перепрофилировать? Например, они проводят опросы среди практикующих врачей, у которых всегда в запасе есть множество собственных наблюдений и мнений об эффектах лекарственных средств, не описанных в инструкциях. Также они анализируют данные различных клинических исследований, в том числе ретроспективных, обсервационных и т.д.
Кроме того, при обнаружении новых потенциальных молекулярных мишеней для лечения тех или иных болезней ученые могут проводить скрининг — как компьютерный, так и лабораторный — известных лекарственных средств с целью определить возможные взаимодействия с указанными мишенями.
Не теряют бдительности и фармкомпании: отмечая какие-либо неожиданные эффекты своих оригинальных средств, они стараются извлечь из них пользу. Так случилось не только с силденафилом, который упоминался в начале статьи, но и, например, с миноксидилом. Он был зарегистрирован в 1979 г. как гипотензивный препарат, однако продемонстрировал неожиданный побочный эффект в виде роста волос. В итоге в 1988 г. FDA одобрило топическое применение миноксидила для лечения облысения.
Читайте также: Рождение лекарства: доклинические исследования
Талидомид: не только трагедия
Интересна история перепрофилирования печально известного талидомида. Его получили в Германии в 1954 г., и спустя четыре года он уже использовался в 46 странах как седативное и снотворное лекарственное средство, в том числе у беременных. После обнаружения у талидомида тератогенных свойств его повсеместно запретили, однако буквально через пару лет в судьбе препарата случился неожиданный поворот.
В 1964 г. в Иерусалиме смертельно больному пациенту, страдающему от тяжелых осложнений проказы (лепры) и уже много дней лишенному сна из-за боли, врач решил дать в качестве седативного и снотворного средства талидомид из больничных запасов. Доктор знал о том, что препарат запрещен, но больной был фактически безнадежен. После 20 ч сна пациент смог впервые сам встать на ноги, а после последующего приема талидомида его здоровье начало улучшаться. Результаты дальнейших исследований, проведенных в разных странах, подтвердили, что прием талидомида улучшает состояние 99% пациентов с проказой. В 1998 г. FDA одобрило талидомид в качестве лекарственного средства для лечения проказы.
Но это еще не все. Когда появилась теория о том, что для остановки развития злокачественной опухоли в организме необходимо нарушить ее кровоснабжение, начался поиск веществ, подавляющих ангиогенез. Одним из кандидатов стал талидомид: считалось, что тератогенность препарата связана с его антиангиогенными свойствами. В тестах на животных талидомид значительно снижал ангиогенез, и на заре 2000-х годов в США начались клинические исследования его противоопухолевого действия. Первую фазу клинических испытаний не проводили, поскольку совсем недавно препарат прошел все тесты FDA как средство от проказы. В 2012 г. талидомид был одобрен в США для лечения больных с множественной миеломой. Расходы на его испытания составили менее 100 тыс. долларов США, что приблизительно в 20 раз меньше, чем обычно стоит создание нового онкопрепарата [2].
Иногда новые показания к использованию лекарственных средств обнаруживают в процессе испытаний, а иногда — уже в ходе клинического применения.
Ропинирол — агонист дофаминовых рецепторов, изначально был одобрен как противопаркинсоническое средство. Позднее средство нашло применение в лечении синдрома беспокойных ног, а также сексуальных расстройств, связанных с приемом препаратов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
Габапентин — циклический аналог ГАМК, был разработан и зарегистрирован как противосудорожное средство (основное показание к применению — эпилепсия). Позднее препарат стали широко использовать для лечения пациентов с нейропатической болью и тревожными расстройствами.
Плериксафор — селективный антагонист хемокинового рецептора CXCR4 — испытывали как препарат, препятствующий проникновению ВИЧ в клетку-мишень. По данному показанию плериксафор тестов не выдержал, однако оказался стимулятором лейкопоэза. В результате препарат был одобрен для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой
Любимец прессы — метформин
Метформин — сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов, наиболее часто выписываемый антидиабетический препарат в мире. В то же время метформин, судя по количеству научных и популярных публикаций, является рекордсменом по перепрофилированию. Пока, правда, ни одно из новых показаний к его применению не получило одобрения регуляторных органов.
Так, в нескольких исследованиях было установлено, что метформин может снижать риск развития рака вообще и рака поджелудочной железы в частности. В других исследованиях указывается, что у больных сахарным диабетом, применяющих метформин, меньше шансов заболеть раком по сравнению с пациентами, использующими другие сахароснижающие лекарства. У грызунов под влиянием препарата, правда, в высоких дозах, рост опухолей замедляется на 50%. Звучит многообещающе, но требует проведения полноценных клинических испытаний.
Также большой резонанс вызвали данные о том, что метформин увеличивает продолжительность жизни. У червей Caenorhabditis elegans, получавших метформин, она увеличивалась на 18–36%, у мышей — на 5%, у сверчков Acheta domesticus — на 38%. С людьми все сложнее: выводы исследования, согласно которым «пациенты, принимающие метформин, живут на 15% дольше здоровых людей», многие ученые раскритиковали за некорректность формулировок [3]. Свет на проблему, возможно, прольет готовящееся масштабное клиническое испытание «Метформин против старения» (Targeting Age with Metformin, TAME) — двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в котором примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет.
Читайте также: Новое в клинических исследованиях: как оставаться конкурентоспособным
Не все так радужно
Как уже говорилось, резкое удешевление клинических испытаний, а также доступность и низкая (в случае генериков) цена на рынке — огромные преимущества перепрофилированных ЛС, возможность снизить стоимость и, соответственно, повысить доступность лечения многих заболеваний, включая онкологические, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные. Парадокс, однако, в том, что эти преимущества являются также и препятствиями: фармацевтическим компаниям невыгодно финансировать исследования веществ, которые нельзя запатентовать, а затем продавать по высокой цене.
Фармкомпания может вложить средства в перепрофилирование собственных оригинальных препаратов, которые находятся под патентной защитой и в случае одобрения — как было с силденафилом или миноксидилом, — могут принести хороший доход. Но инвестировать в поиск новых показаний для дешевых генериков, производимых на тысячах заводов во всем мире, коммерческим фирмам неинтересно.
Так, есть множество работ, посвященных противоопухолевым эффектам таких хорошо известных и широко применяемых лекарственных средств, как диклофенак (НПВП), циметидин (антагонист Н2-рецепторов), мебендазол (антигельминтный препарат) и все тот же метформин [4]. Однако шансов дойти до официального одобрения в качестве противоопухолевых средств у этих препаратов немного.
В исследовательских лабораториях накоплено множество лабораторных и клинических данных о новых терапевтических эффектах известных лекарственных средств. Однако без инвестиций в масштабные клинические испытания все это так и останется теорией. На сегодня главными источниками финансирования клинических исследований по перепрофилированию лекарственных средств являются благотворительные фонды, собирающие частные пожертвования. Так, кстати, финансируется и упомянутое выше клиническое исследование «Метформин против старения»: необходимые 50 млн долларов США взялась собрать Американская федерация по изучению старения.
Читайте также: Как избежать непредвиденных эффектов лекарств?
Подготовила Татьяна Ткаченко, канд. биол. наук
Литература
1. Scannell JW et al. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency // Nat Rev Drug Discov, 2012, 11:191–200.
2. US Thalomid label // FDA. January 2017
3. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets // The Biochemical Journal, 2015, 471 (3): 307–322.
4. Корман Д.Б. Перепрофилирование лекарств для онкологии // Практическая онкология, 2017, 18 (1): 139–158.
“Фармацевт Практик” #9′ 2017
