Наука

Инновационные подходы для обеспечения быстрого доступа к лекарственным средствам в условиях эпидемии COVID-19

В условиях пандемии строгие требования доказательной медицины нередко вступают в неразрешимый конфликт с врачебной этикой. Пока  экспериментальное лекарственное средство или вакцина будут создаваться, а новая медицинская технология проходить процедуру регистрации, тяжелые пациенты могут умереть или имеют намного меньше шансов выжить

В настоящее время не существует профилактического средства или вакцины либо противовирусного препарата для лечения  COVID-19 с полностью подтвержденной по всем канонам доказательной медицины эффективностью и безопасностью. Существует два основных подхода к разработкам лекарственных средств для терапии COVID-19: повторное использование уже существующих препаратов (методом перебора) и разработка новых лекарственных средств (может занять 10–15 лет).

Сейчас главное внимание уделяется первому подходу. Пока нет единого подхода к терапии COVID-19, поэтому методом перебора или перепрофилирования проводятся исследования как старых молекул, которые используются off-label (по неутвержденным показаниям), так и новых, у которых есть потенциал противовирусного действия, несмотря на минимальные первичные доказательства.

Более полутора сотен лекарственных средств проверяются на эффективность против COVID-19 в мире, и многие из них разработаны для других целей. Количество разрабатываемых вакцин перевалило за сотню, однако пока не ясно, какая и когда станет успешной (если вообще ее удастся разработать в ближайшее время).

В зависимости от стадии болезни сейчас используют лекарственные средства различных классов: противовирусные, иммуномодуляторы, антикоагулянты, муколитики, вазодилататоры, антиангиогенные и прочие. В основном сейчас внимание исследователей привлекают две группы: противовирусные и направленные на иммунную систему.

Практикующие врачи из Медицинской школы Восточной Вирджинии, США помимо цитокинового шторма  при тяжелых формах COVID-19, для лечения которого  требуются средства, направленные на иммунную систему, выделяют еще два процесса, ведущих к полиорганной недостаточности и летальному исходу (их протокол лечения выложен в открытый доступ). Первый — гиперкоагуляция: повышенная свертываемость крови. Второй — тяжелая гипоксемия: низкий уровень кислорода в крови. Главная причина нарушения функции легких не только в цитокиновом шторме — сам вирус разрушает альвеолярный эпителий (в альвеолах накапливаются продукты его распада и происходит инфильтрация туда клеток иммунной системы). Также поглощение кислорода легкими значительно ухудшается из-за появления тромбов в малом — легочном — круге кровообращения. Эти факторы приводят к оксигенации. Для лечения гиперкоагуляции и профилактики образования тромбов изучается экспериментальное применение гепарина и низкомолекулярных гепаринов (например, эноксипарина) под контролем системы свертывания крови. Вполне возможно, что его результатом станет расширение показаний в инструкциях по применению данных препаратов.

Сейчас исследуется череда молекул для подтверждения противовирусного действия методом перебора (перепрофилирование известных молекул):

• противомалярийные средства гидроксихлорохин и хлорохин;
• средства для терапии вируса Эбола ремдесивир;
• средства для лечения гепатита С, включая интерфероны;
• препараты для лечения СПИДа лопинавир / ритонавир;
• витамины – (витамин D);
• антигистаминное средство фамотидин;
• ветеринарный противопаразитарный препарат ивермектин;
• противовирусные средства против гриппа фавиправир и осельтамивир и другие.

Кроме того, в разработке неспецифических вакцин для профилактики COVID-19 исследуются вакцины БЦЖ и против гриппа. Власти Греции с 1 июня решили начать всеобщую вакцинацию от туберкулеза вакциной БЦЖ. Ее проведут, чтобы защитить население от нового коронавируса. Такая же программа уже стартовала в трех странах: Австралии, Германии и Нидерландах.

В странах ЕС и США для ускоренной оценки потенциальных лекарственных средств, которые перепрофилируются, используется ряд инновационных процедур.

Процедура постепенной экспертизы (rolling review) (Accelerated evaluation in authorisation and post-authorisation procedures). Это регулирующий инструмент Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для ускорения процедуры одобрения лекарств и вакцин во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения, к которой относится и продолжающаяся пандемия SARS-CoV-2.

Постепенная экспертиза предусматривает ускоренную процедуру предоставления разрешения на маркетинг тем лекарственным средствам, которые в процессе изучения проявляют свою эффективность (marketing authorization). Другие, оказавшиеся неэффективными, снимаются с рассмотрения.

В обычных обстоятельствах все данные, подтверждающие заявку на получение разрешения на маркетинг, представляются в EMA в начале процедуры оценки. В случае постепенной экспертизы  Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) назначает докладчиков и начинает экспертизу, хотя изучение эффективности еще продолжается. В такой ситуации данные анализируются по мере их поступления. Как только пакета данных передан полностью, разработчик подает официальное заявление на получение разрешения на маркетинг, которое обрабатывается по сокращенному графику.

Процедура rolling review проводится в соответствии с планом EMA по борьбе с новыми угрозами для здоровья (EMA plan for emerging health threats). Ее инициация происходит при согласии Целевой группы EMA по пандемии COVID-19 (COVID-19 EMA pandemic Task Force – COVID-ETF), выступающей в качестве форума для обсуждения оценки данных. Промежуточная оценка проводится командами докладчиков и содокладчиков, их результаты принимаются CHMP.

Ускоренная оценка. Данная процедура может сократить время рассмотрения результатов исследования лекарственных средств, представляющих большой интерес для общественного здравоохранения (с 210 до 150 дней). Различные ускоренные процедуры также применяются в контексте утверждения новых показаний к уже одобренным лекарственным средствам, если они используются в борьбе с COVID-19.

Приоритетные лекарственные средства (PRIME – priority medicines) и ускоренная экспертиза (accelerated assessment). Вне контекста COVID-19 для поддержки разработки лекарственных средств, предназначенных для неудовлетворенных медицинских потребностей, EMA инициировала процедуру PRIME (priority medicines — приоритетные лекарственные средства) и ускоренную экспертизу (accelerated assessment).

В рамках PRIME агентство EMA оказывает заблаговременную помощь разработчикам с целью оптимизации получения надежных данных о преимуществах и рисках лекарственных средств, что в дальнейшем обеспечивает их ускоренную экспертизу. Такой подход позволяет пациентам намного раньше получить необходимую терапию, что значительно улучшит качество их жизни.

Процедура PRIME фокусируется на лекарственных средствах, которые могут обеспечить большее терапевтическое преимущество по сравнению с существующими методами лечения или принести пользу пациентам в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения. Такие лекарственные средства EMA относит к приоритетным.

В помощь разработчикам принято руководство по ведению клинических испытаний (Guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 (coronavirus) pandemic) (3 версия 28 апреля 2020 года) и руководство для спонсоров по ведению клинических испытаний во время пандемии COVID-19 (Guidance to sponsors on how to manage clinical trials during the COVID-19 pandemic).

Подходы в США

В США в помощь разработчикам лекарственных средств и организаторам клинических испытаний  Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) в марте 2020 года выпустило руководство для промышленности «Руководство FDA по проведению клинических испытаний лекарственных средств во время чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения COVID-19» (FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Public Health Emergency) и в мае 2020 года «COVID-19: Разработка лекарственных средств и биологических продуктов для лечения или профилактики» (COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention).

В качестве примера инновационного подхода можно привести клиническое испытание ремдесивира для лечения COVID-19, анонсированное 25 февраля 2020 года Национальным институтом здоровья США (NIH). В исследовании использовался инновационный адаптивный дизайн. Следует заметить, что такой инновационный подход использовался не только в отношении ремдесивира, но и других потенциальных лекарственных средств.

В исследовании сравниваются различные экспериментальные лекарственные средства с контрольной группой. Проводится промежуточный мониторинг для введения новых групп пациентов и обеспечения возможной ранней остановки исследования в группах, где не выявлена эффективность или достаточная безопасность экспериментальных лекарственных средств. Если один вид лечения окажется эффективным, то оно может стать контрольной группой для сравнения ее с новыми видами экспериментального лечения.

Подход ВОЗ

ВОЗ также не осталась в стороне и запустила международное клиническое исследование под названием «Солидарность»

В исследовании сравнивают четыре варианта лечения со стандартом медицинской помощи для оценки их эффективности в отношении COVID-19. В нем принимают участие пациенты из разных стран. Исследование «Солидарность» направлено на быстрое выявление лекарственного средства, замедляющего прогрессирование заболевания или улучшающего выживаемость. ВОЗ не исключает, что другие лекарственные средства могут быть добавлены на основе новых данных.

В настоящее время в рамках исследования сравниваются различные варианты лечения — хлорохин и гидроксихлорохин, ремдесивир, лопинавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир + интерферон β1a — с местными стандартами лечения. ВОЗ считает, что такой подход может на 80% сократить время, которое обычно требуется на стандартную процедуру рандомизированного контролируемого исследования.

Добросовестное или сочувственное применение лекарственных средств (compassionate use)

Для решения проблемы доступа пациентов к экспериментальным лекарственным средствам в американском и европейском законодательствах предусмотрен механизм compassionate drug use. Это использование нового препарата, не одобренного FDA, EMA или национальными регуляторами (в ЕС) для лечения тяжелобольного пациента, когда нет альтернативных методов лечения. При соблюдении определенных условий этот механизм допускает применение таких лекарств, за пределами клинических испытаний. Другими словами, возможно применение лекарственных средств, которые находятся на клинических испытаниях, в лечении больных, не участвующих в них. FDA для обозначения «сочувственного применения» использует также термин «расширенный доступ» (expanded access).

Таким образом, механизм сочувственного применения или расширенного доступа позволяет клиникам и врачам в США и странах ЕС использовать экспериментальные лекарственные средства с еще недоказанной эффективностью, находящиеся в процессе изучения, для лечения больных с COVID-19.

Разрешение на экстренное применение в США (emergency use authorization)

В США есть (в ЕС отсутствует) еще один механизм для применения неутвержденных (незарегистрированных) лекарственных средств и применения off-label (по неутвержденным показаниям) — разрешение на экстренное применение (emergency use authorization). Комиссар FDA может разрешить их использование во время чрезвычайных ситуаций для диагностики, лечения или предотвращения серьезных угрожающих жизни заболеваний либо состояний, когда нет одобренных и доступных альтернатив лечения.

В данное время этот механизм использовался для хлорохина, гидроксихлорохина и ремдесивира. Однако подобный подход применяются не только в связи с COVID-19. В сопроводительной редакционной статье JAMA относительно доказательной базы в кардиологии отмечается, что «практикующие врачи и пациенты не всегда могут ждать доказательств высокого уровня, поэтому пациенты получают лечение на основе имеющихся рекомендаций, даже если они не являются оптимальными. Некоторые рекомендации настолько очевидны, что было бы неэтично отказываться от них, даже если они не подкреплены рандомизированными контролируемыми клиническими испытаниями».

Даже в кардиологии менее 10% рекомендаций опираются на так называемый «золотой стандарт» — данные, полученные в результате крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований и основанных на них мета-анализах. Так, анализ, проведенный Институтом клинических исследований Дюка, показал, что лишь 12,5% протоколов лечения опираются на самый высокий уровень доказательств.

Логично возникает вопрос, почему украинские пациенты с тяжелым течением COVID-19 должны быть лишены своего шанса? Для его обеспечения в Украине описанные выше механизмы реализованы в законодательстве и регуляторных актах.

Выводы

В настоящее время более 150 молекул в формате перепрофилирования (то есть расширения существующих показаний) исследуются на предмет лечения COVID-19. Естественно, опыт их применения в реальных клинических условиях ограничен, поэтому временные протоколы лечения COVID-19 будут постоянно меняться. При поступлении новой информации о соотношении польза/риск применения таких лекарственных средств будут делаться соответствующие выводы. Те лекарственные средства, которые не показали эффективности или безопасности, будут изыматься из протоколов.

Для разработки новой молекулы, способной патогенетически воздействовать на SARS-CoV-2 по всем канонам доклинических и клинических исследований может понадобиться 10-15 лет. Мощной мотивации заниматься ее разработкой у фармацевтической промышленности нет. Во-первых, вирус мутирует. Во-вторых, невозможно спрогнозировать спрос на такие препараты и оправданы ли будут вложения в такие разработки. Не известно, будет ли SARS-CoV-2 проблемой через 10-15 лет, такой как грипп, ВИЧ/СПИД или гепатит В и С. Вакцину разрабатывать также очень рискованно и затратно.

Принимая во внимание эти обстоятельства, правительства развитых стран пытаются мотивировать компании, размещая заказы и финансируя разработки вакцин для SARS- CoV-2 и, возможно в будущем, лекарственных средств с прямым противовирусным действием. Так, например, правительство США выделят более миллиарда долларов компании Astra Zeneca на разработку британской вакцины для борьбы с COVID-19. Соглашение предусматривает закупку 300 млн доз вакцины и клинические испытания в США уже летом 2020 года. И это несмотря на то, что компания заявила о сомнениях в успехе вакцины и будет ожидать результатов ранней стадии клинических испытаний в Южной Англии. Британское правительство разместило в Astra Zeneca заказ на 100 млн доз вакцины. Начало производства планируется на сентябрь этого года.

Как видно из вышесказанного, только при условии, что правительства будут брать на себя финансовые риски, возможна разработка вакцины или новой противовирсуной молекулы с нуля исключительно против SARS-CoV-2. Но пока нет вакцины и ни одно правительство не поддержало финансирование разработки новой молекулы, существующий подход к перепрофилированию известных молекул остается наиболее актуальным.

Виталий Усенко, ПАО «Фармак», врач-анестезиолог,
магистр  управления международным бизнесом, магистр по управлению качеством

Статья печатается с сокращениями. Полная версия статьи опубликована в майском выпуске журнала академии HTA “Оценка технологий здравоохранения” за 2020 год

Список используемой литературы находится в редакции