Антидіабетичний ефект метформіну пов’язаний із кишковою мікрофлорою
Описано ще один механізм впливу метформіну на рівень глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Виявилося, що ефект препарату може бути опосередкований кишковою мікрофлорою пацієнта (мікробіотою)
Глюкозознижувальний ефект протидіабетичного лікарського засобу першої лінії метформіну традиційно пояснюють пригніченням глюконеогенезу та глікогенолізу в печінці, посиленням периферійного захоплення глюкози та зменшенням всмоктування глюкози в кишечнику.
З попередніх досліджень було відомо, що у пацієнтів, які приймають метформін, спостерігаються зміни кишкової мікробіоти. Отже китайські вчені вирішили дослідити цей феномен та залучили 22 пацієнти із вперше діагностованим цукровим діабетом 2-го типу, які раніше не отримували метформіну. Їм було призначено по 1000 мг метформіну двічі на день протягом трьох днів. Зразки крові та стулу в пацієнтів збирали перед початком та після закінчення триденного курсу прийому метформіну.
Читайте також: Лекарство для лечения сахарного диабета замедляет старение?
Генетичний та метаболічний аналіз зразків пацієнтів виявив, що внаслідок лікування метформіном відбувається значне зниження в кишечнику кількості бактерій Bacteroides fragilis та підвищення концентрації глікоурсодезоксіхолевої кислоти (GUDCA), що належить до жовчних кислот. Друге можна пояснити першим, адже зниження кількості бактероїдів у кишечнику означає зниження концентрації їх ферментів, що руйнують солі жовчних кислот (bile salt hydrolase – BSH), та, відповідно, збереження більшої кількості GUDCA.
Підвищення концентрації GUDCA при лікуванні метформіном призводило, в свою чергу, до пригнічення сигнального шляху кишкового фарнезоїдного рецептору Х (FXR).
FXR – це ядерний рецептор, лігандами якого є жовчні кислоти, він бере участь у регуляції їх біосинтезу, транспорту та секреції та відіграє важливу роль в низці метаболічних хвороб. При активації FXR в клубовій кишці експресується зокрема ген FGF19, що кодує білковий фактор росту фібробластів 19. В результаті прийому метформіну рівень білка FGF19 в крові хворих на діабет 2-го типу різко знижувався, що свідчило про те, що GUDCA виступала антагоністом рецептору FXR в кишечнику.
На наступному етапі дослідники «пересадили» зразки стулу хворих на діабет до та після триденного лікування метформіном мишам, що отримували збагачене жирами харчування. В результаті у тварин, які отримали зразки стулу пацієнтів після лікування метформіном, кількість B. fragilis також різко зменшилася на відміну від тварин, які отримали зразки стулу пацієнтів до лікування метформіном.
Читайте також: Нарушения кишечной микрофлоры могут снижать эффективность лекарственных средств
У мишей, кишечник яких був колонізований B. fragilis, спостерігалося збільшення маси тіла, більш значне порушення толерантності до глюкози та зниження чутливості до інсуліну у порівнянні з контрольними тваринами.
Жовчна кислота GUDCA виявилася корисною для мишей: вона працювала як антагоніст кишкових рецепторів FXR та була пов’язана з поліпшенням показників метаболізму у тварин з ожирінням.
Автори роботи зазначають, що поліпшення показників метаболізму у людей при прийомі метформіну зокрема опосередковане системою B. fragilis–GUDCA–кишковий FXR. Вони вважають, що GUDCA або синтетичні антагоністи FXR можуть знайти застосування в лікування цукрового діабету 2-го типу.
* Sun L, Xie C, Wang G et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin // Nature Medicine, 2018, 24:1919–1929. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0222-4
