Наука

Контроль домішок: задля підвищення ефективності та безпеки лікарських засобів

Розвиток фармакології, токсикології та аналітичної хімії підвищує вимоги до характеристик якості методів контролю домішок й відповідно до системи управління ризиками щодо всіх аспектів розробки, виробництва та тестування лікарських засобів. Крім того, виробники готових препаратів, субстанцій і сировини мають глибоко розуміти всі аспекти, пов’язані з виробництвом конкретного продукту, й жорстким аналітичним контролем тих стадій, які загрожують появою токсичних домішок

Контроль домішок – непросте завдання для хіміків

Термін «домішка» означає наявність небажаних хімічних речовин у фармацевтичних субстанціях (ФС), а також тих, що виникають в процесі виготовлення лікарської форми або під час старіння ФС у готових ліках. Наявність таких речовин навіть у невеликих кількостях може негативно вплинути на ефективність та безпеку препаратів.

Кілька настанов Міжнародної конференції з гармонізації (ІСН) регламентують вміст домішок у нових субстанціях, готових лікарських засобах, а також у залишкових розчинниках [1, 2]. Відповідно до регламентуючих документів ІСН у нових ліках вміст домішок, нижчий за 0,1%, не слід вважати небезпечним, за виключенням випадків, коли для потенційних домішок не прогнозується надзвичайно сильної дії або токсичності [2]. В усіх інших випадках домішки мають бути визначеними як такі. Якщо ж вміст домішок перевищує порогові значення, а дані, котрі дозволяють підтвердити запропонований рівень специфікації, є недоступними, то може виникнути потреба в проведенні дослідження для отримання таких даних.

Розроблено підходи та методичні вказівки щодо виділення та ідентифікації домішок, що виникають в процесі виробництва лікарських засобів, а також продуктів розпаду із застосуванням мас-спектрометрії, спектроскопії, ядерного магнітного резонансу (ЯМР), високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), ІК-Фур’є-спектроскопії та інших фізико-хімічних методів.

Сьогодні виділенню, опису та контролю домішок у ФС приділяють велику увагу і для цього використовують національні та міжнародні настанови. Будь-який матеріал, який може вплинути на чистоту ФС або готового лікарського засобу, вважають за домішку. Джерелами виникнення домішок можуть бути: сам вихідний матеріал; проміжні продукти (інтермедіати); передкінцеві проміжні продукти; побічні продукти (субпродукти); продукти перетворення (трансформації); продукти взаємодії; супутні продукти; продукти розпаду; таутометри.

Незалежно від класу домішок їхня ідентифікація й адекватний контроль є вельми складним завданням для хіміків, котрі розробляють процес синтезу. Оскільки не існує двох однакових препаратів, не існує й двох шляхів розробки. Кожний кандидат в лікарські засоби становить зовсім іншу проблему з точки зору домішок, а створення ефективних способів виділення й контролю домішок є ключовою задачею в процесі розробки.

На різних етапах розробки нових ліків аналітичні дані мають бути значущими та достовірними. Препарат також повинен зберігати високу стабільність протягом усього терміну придатності. Для дотримання цих вимог відповідні методики мають бути розробленими таким чином, щоб вони дозволяли визначати дуже низькі рівні домішок. Ці вимоги мають сприяти створенню аналітичних методів, які здатні визначати кількість різних хімічних речовин на слідових та ультраслідових рівнях.

Небезпечні енантіомери

Окремим видом виступають так звані хіральні домішки. Вони виникають тоді, коли молекула активної речовин в лікарському засобі може існувати у вигляді двох оптичних ізомерів. Справа в тому, що хіміки вважають такі енантіомери однією й тією самою сполукою, оскільки їхні хімічні властивості є ідентичними, однак біологічна активність їх може бути геть різною. Це стало особливо очевидним після трагедії з талідомідом — препаратом, який у 60-ті роки минулого століття лікарі у багатьох країнах світу призначали вагітним жінкам як ефективний снодійний та заспокійливий засіб. Тільки згодом було встановлено його жахливу побічну дію: препарат виявився тератогенним, й на світ з’явилася велика кількість новонароджених з різними каліцтвами. Лише наприкінці 80-х років з’ясувалося, що причиною цього була наявність енантіомера правообертальної форми в талідоміді. Лівообертальний ізомер забезпечував терапевтичний ефект препарату, в той час як його антипод вклинювався в певні ділянки клітинної ДНК й перешкоджав нормальному процесу реплікації ДНК, необхідному для поділу клітин і розвитку зародка.

Читайте також: Масс-спектрометрия: зачем «взвешивать» молекулы?

Домішки-метаболіти

Існує ще й таке поняття, як домішки-метаболіти — субпродукти, що утворюються в організмі після всмоктування лікарської речовини. У процесі метаболізму складові препарату зазнають в організмі впливу різних ферментів, у результаті чого й можуть утворюватися домішки-метаболіти [3]. Метаболізм ліків традиційно поділяють на два етапи: метаболічний (наприклад, печінковий) кліренс + фаза І та фаза ІІ метаболічного процесу. Такий розподіл ґрунтується на тому, що лікарську речовину спочатку атакує кисень (наприклад, бензол окислюється до фенолу) й нова введена гідроксильна група в подальшому піддається глюкуронуванню (наприклад, фенол — до фенілглюкуронової кислоти). Деякі метаболіти під час процесу перетворюються на домішки.

Контроль таких домішок-метаболітів, що утворилися в процесі, в кінцевій ФС може бути незатребуваним, якщо був проведений й узятий до уваги контроль інших домішок. Прикладом можуть слугувати домішки азенапіну N-оксиду, азенапіну десметилу та ципрофлоксацину етилендіаміну, що утворюються під час виробничого процесу, а також є домішками метаболічного процесу.

Для надійного контролю генотоксичних домішок

Зазначимо, що до 2000 р. не існувало спеціальних документів щодо контролю генотоксичних домішок. У керівництвах ІСН лише зазначалось про існування таких домішок. Нині генотоксичні домішки — хімічні сполуки, котрі можуть бути мутагенами й здатні ушкоджувати ДНК, вважають актуальною проблемою. Немоноалкілуючі агенти класифікують як генотоксичні речовини внаслідок природи функціональних груп, що в них містяться, а також через пов’язані з ними анілінові похідні. Стадії перетворення в сольові форми також можуть призвести до утворення генотоксичних домішок. За приклад може слугувати утворення метилхлориду як побічна реакція при використанні соляної кислоти в метанолі або утворення ефірів метансульфонової кислоти в розчинниках, що містять спирт [4].

Читайте також: Ядерный магнитный резонанс: в «арсенале» не только фармацевтов, но и врачей

Європейське агентство з лікарських засобів (The European Medicines Agency — ЕMA) випустило Настанови щодо порогу токсикологічної небезпеки (threshold of toxicological concern — ТТС), в якому для комерційних ЛЗ рекомендована гранична межа впливу для потенційно генотоксичних домішок становить не вище 1,5 мкг/добу [4]. ЕМА рекомендує розробникам процесу синтезу ФС уникати всіх можливих ситуацій, що можуть призводити до появи у ФС будь-якої кількості домішок з генотоксичним потенціалом.

Оскільки увага до генотоксичних домішок зростає, це створює задачі для хіміків-синтетиків і для хіміків-аналітиків щодо розробки чутливих та ефективних методів виявлення низьких рівнів домішок (тобто нижчих за 1,5 мкг/добу, що не завжди можливо здійснити). Крім того, це збільшує терміни та вартість розробки лікарських засобів.

Потрібно освоювати сучасні підходи

Спеціалісти вважають, що кількість можливих поєднань лікарських речовин та технологій їхнього одержання вимірюється п’ятизначними, а то й шестизначними числами, супроводжуючись утворенням величезної кількості найрізноманітніших споріднених сполучень, багато з яких можуть виявитися генотоксинами [5]. Останні зазвичай не мають порогової експозиції, нижче якої їх можна вважати безпечними, оскільки супроводжуються кумулятивним ефектом. Певно, що робота з виявлення, нормування та контролю генотоксичних домішок є якісно більш складною як у методологічному, так і у суто аналітичному плані, ніж аналогічна робота зі звичайними спорідненими сполученнями, залишковими органічними розчинниками й елементними домішками. Отже, фармацевтам, фармакологам, медикам та хімікам, котрі працюють у галузі регуляції, контролю, розробки та випуску лікарських засобів, потрібно освоювати сучасні методологічні підходи до нормування й контролю профілю домішок.

Менеджмент фармацевтичних підприємств має розуміти, що якісний контроль домішок стає більш затратним й потребує придбання сучасного обладнання. Хімікам-аналітикам важливо оволодівати новими аналітичними технологіями (зокрема, атомно-адсорбційною та атомно-емісійною спектроскопією), а регуляторам — використовувати сучасні Настанови та проєкти Настанов, присвячені нормуванню профілю домішок у лікарських засобах (як у субстанціях, так і в готових лікарських формах).

Підготував Руслан Примак,
канд. хім. наук

Література

1. ICH, Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (Nov. 2003).
2. ICH, Q3B (R) Impurities in New Drug Products (Nov. 2003).
3. Slatter J.G., Stalker D.J., Feenstra K.L. et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [(14)C] linezolid to healthy human subjects // Drug Metab. – 2001. – Vol. 8, № 29. – P. 1136-1145.
4. Hogerzeil H.V. Stability of essential drugs shipment to the tropics // British Medical Journal. – 1992. – Vol. 304. – P. 210-214.
5. Лєвін М.Г., Брицун В.М., Мелешко Р.А. таін. Сучасні аспекти нормування та контролю профілю домішок у лікарських засобах // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2018. – Т. 12, № 4–5. – С. 72-88.

“Фармацевт Практик” #1′ 2020