Сублінгвальна і трансбукальна доставка лікарських засобів: стан справ
Із ротової порожнини — одразу до системного кровотоку. Для багатьох лікарських засобів це б вирішило багато проблем, серед яких підвищення біодоступності, прискорення початку дії, можливість уникнення розвитку деяких побічних ефектів. Поки асортимент доступних на ринку сублінгвальних та трансбукальних лікарських засобів системної дії є невеликим, але впевнено розширюється
Переваги та недоліки
Якщо нас цікавить системна дія лікарських засобів, то сублінгвальні (під’язичні) та трансбукальні («защічні») форми можуть забезпечити більш швидкий початок дії порівняно з таким у разі застосування ентеральних форм. Також на відміну від ентеральних форм ліків, що потрапили в системний кровотік через слизову оболонку ротової порожнини, уникають пресистемного метаболізму (інактивації в печінці), що може значно підвищити біодоступність препаратів із високим печінковим кліренсом, тобто таких, які інактивуються в печінці або виводяться із жовчю. В ротовій порожнині рН практично нейтральний (6,2–7,4), а ферментативна активність низька, тож сублінгвально і трансбукально можна доставляти лікарські засоби, які при пероральному прийомі руйнуються в травному тракті (наприклад різні білки). Перевагою сублінгвальних та трансбукальних лікарських форм є також те, що їх можна призначати пацієнтам, які страждають від нудоти і блювання.
Недоліки сублінгвальних і трансбукальних лікарських форм: далеко не всі лікарські засоби здатні всмоктатися через слизову оболонку рота; препарати бувають надто несмачні, гіркі або такі, що спричиняють подразнення слизової оболонки чи спонтанне ковтання. Незручністю для пацієнтів є необхідність певний час утримувати препарат під язиком або між яснами та щокою не ковтаючи. При утримуванні таблетки в ротовій порожнині завжди є ризик її потрапляння в трахею та аспірації. Тому сублінгвальні або букальні лікарські засоби не варто використовувати у хворих в стані непритомності та у тих випадках, коли є проблеми зі згодою пацієнта на лікування. Сублінгвальний і трансбукальний шляхи доставки лікарських засобів недоцільно розглядати, коли потрібне уповільнене вивільнення або пролонгована дія ліків, але останнім часом є все більше повідомлень про можливі варіанти вирішення цієї проблеми.
Чинники, що впливають на сублінгвальну та трансбукальну доставку
При розробці сублінгвальних та трансбукальних форм необхідно враховувати такі основні чинники, що впиватимуть на біодоступність, стабільність, ефективність та безпеку лікарських засобів.
- Час перебування лікарського засобу у контакті зі слизовою оболонкою значною мірою визначає ефективність його всмоктування. Цей показник залежить як від пацієнта, так і від особливостей лікарської форми, яка може перед всмоктуванням потребувати розпадання та розчинення в слині. Відповідно пацієнти не повинні їсти, пити або ковтати до повної адсорбції препарату, що особливо складно для маленьких дітей. Передчасне проковтування знижує ефективність лікарського засобу.
- Для ефективного всмоктування лікарського засобу необхідний баланс гідрофільних та гідрофобних властивостей. Тобто препарат повинен розчинятися у водному середовищі у ротовій порожнині, а також бути здатним проникати через ліпідні мембрани епітелію (зазвичай це відбувається шляхом пасивної дифузії). Таким шляхом краще доставляти ліки з низькою або середньою молекулярною масою. Також на всмоктування впливають наявність пошкоджень слизової оболонки, виразок, вогнищ запалення (посилює всмоктування або робить його нестабільним) та, наприклад, куріння (зменшує швидкість всмоктування через звуження кровоносних судин).
- Кислотність слини може впливати на ступінь іонізації молекул лікарського засобу. Останні залежно від фізико-хімічних властивостей проникають через слизову оболонку шляхом пасивної трансцелюлярної (через клітини) або парацелюлярної (між клітинами) дифузії. Трансцелюлярна дифузія більш поширена та зазвичай пропорційна ліпофільності молекули препарату, яка, своєю чергою, знижується при іонізації. Це означає, що при сублінгвальному та трансбукальному прийомі через нейтральний рН слини перевагу мають молекули з високою константою іонізації. Парацелюлярному транспорту, навпаки, «надають перевагу» гідрофільні або іонізовані молекули. Зазначимо, що рН слини може тимчасово змінюватися через вплив їжі, напоїв, певні хвороби пацієнта, і це впливає на всмоктування препарату при прийомі сублінгвально або трансбукально.
- Інтенсивність слиновиділення впливає на швидкість розпадання та розчинення лікарського засобу. Так, сухість у роті може негативно вплинути на всмоктування препарату, а значне слиновиділення, навпаки, спровокувати проковтування препарату до його повного всмоктування. На слиновиділення справляють вплив вік, наявність певних хвороб та інші ліки, які приймає пацієнт.
Що маємо
Сублінгвальні та трансбукальні лікарські засоби системної дії, присутні на ринках США та Європи, а також лікарські засоби, що проходять або завершили клінічні випробування IV фази, представлені в таблиці. Серед схвалених до застосування препаратів — седативні, снодійні, знеболювальні, засоби проти стенокардії та для полегшення відмови від куріння. Вони мають різний терапевтичний індекс, деякі з них призначені для тривалого використання. Є серед них і біопрепарати — це екстракти алергенів для проведення сублінгвальної антигенспецифічної імунотерапії, а також лізати бактерій для застосування при хронічній обструктивній хворобі легень.
Ліки для прийому сублінгвально та трансбукально випускаються переважно у традиційних формах: твердих (таблетки, льодяники, пастилки, плівки тощо), рідких (спреї, краплі тощо) та напіврідких (гелі, пасти тощо). Тверді лікарські форми зазвичай призначені для швидкого розпадання або розчинення в малій кількості слини, що забезпечує їхнє швидке всмоктування через слизову оболонку без запивання водою. Рідкі лікарські форми містять активну речовину, розчинену або дисперговану в носії; їх уводять у формі крапель або аерозолів (спреї).
Читайте також: Гідрогелі: від підгузків до штучних органів
Більшість сублінгвальних або трансбукальних лікарських засобів, які наразі проходять клінічні дослідження, містять вже схвалені або нові активні речовини у традиційних лікарських формах, зокрема, таблетках, плівках, рідинах. Треба зазначити, що на ранніх етапах клінічних випробувань експериментальний препарат зазвичай використовують у формі порошку (розтовчені таблетки чи вміст капсул) або рідини (парентеральні форми). Ці дослідження зосереджені переважно на вивченні фармакокінетики та ефективності діючої речовини при сублінгвальному та трансбукальному прийомі, а не на оцінюванні адекватності лікарської форми.
Поки що до фази клінічних випробувань дійшло досить мало інноваційних лікарських форм для сублінгвальної та трансбукальної доставки лікарських засобів. Основна стратегія їхньої розробки — додавання до традиційних форм стимуляторів проникності та мукоадгезивних компонентів, які роблять поведінку ліків в ротовій порожнині більш передбачуваною. Стимулятори проникності (наприклад, сурфактанти, жовчні солі, жирні кислоти, циклодекстрини, хелатуючі агенти) здатні поліпшити всмоктування різних речовин через слизову оболонку такими шляхами: зміною реологічних властивостей слизу, що вкриває епітелій; підвищенням текучості ліпідного біошару клітинних мембран; впливом на компоненти щільних замикальних контактів між клітинами; інгібуванням ферментів, що містяться в слизу; підвищенням термодинамічної активності лікарського засобу. Додавання мукоадгезивних компонентів (наприклад, похідних целюлози, полімерів поліакрилової і гіалуронової кислот, агарози, хітозану, різних камедей тощо) відповідно збільшує час контакту препарату з поверхнею сублінгвальної та букальної слизової оболонки. В тверді лікарські форми (таблетки, плівки, патчі) може бути введена непроникна підложка для забезпечення однонаправленого руху молекул препарату.
Читайте також: Трансдермальные системы доставки лекарственных средств: что нового?
Найближчим часом можна очікувати випробування інноваційних лікарських форм для сублінгвальної та букальної доставки ліків. Зокрема активно розробляються методи доставки препаратів через слизову оболонку ротової порожнини за допомогою наночастинок. Поки єдиним сублінгвальним/букальним препаратом на основі наночастинок, для якого розпочато клінічні випробування фази I, є ліпосомальний гель з ропівакаїном, призначений для місцевої анестезії.
Крім того, триває розробка лікарських форм (переважно букальних), які повільно розкладаються або не розкладаються взагалі для уповільненого чи контрольованого вивільнення активних речовин протягом тривалого часу. Прикладом можуть бути багатошарові плівки, які прилипають до букальної слизової оболонки та повільно вивільняють ліки протягом визначеного часу. Тут варто зауважити, що лікарські форми, які тривалий час контактують зі слизовою оболонкою, можуть спричиняти подразнення та дискомфорт, особливо під час їди та пиття. Також існує ризик того, що вони від’єднаються, будуть проковтнуті та знов прилипнуть десь до стінок травного тракту (наприклад у стравоході). Лише результати клінічних досліджень продемонструють ефективність та безпеку подібних лікарських форм у клінічній практиці.
Таблиця.* Сублінгвальні та трансбукальні лікарські засоби системної дії, присутні на ринках США та Європи, а також засоби, що проходять або завершили клінічні випробування IV фази
* Hua S. Advances in Nanoparticulate Drug Delivery Approaches for Sublingual and Buccal Administration // Front. Pharmacol. 2019, 10:1328. doi: 10.3389/fphar.2019.01328
Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
“Фармацевт Практик” #2′ 2020
