Синтетические моноклональные антитела — будуще ревматологии
Моноклональные антитела успели несколько раз совершить революцию в медицине, полностью перевернув представления о возможностях лекарственной терапии. Разработка новых препаратов на их основе дарит надежду в борьбе с аутоиммунным воспалением и лечении ревматических заболеваний
Иммунотропные препараты на основе моноклональных антител
Препараты, изготовленные на основе моноклональных антител, относятся к новейшим в современной медицине. Сегодня их используют в терапии заболеваний, большинство из которых еще несколько десятков лет назад считались неизлечимыми. Это онкологические, аутоиммунные, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания, воспалительные реакции различного генеза, системный склероз, идиопатический фиброз легких, гепатит В, СПИД, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аллергические реакции, мышечная дистрофия, болезнь Альцгеймера, бронхиальная астма, сахарный диабет и др.
Первоначально надежность методов и технологий производства моноклональных антител, а также безопасность их применения вызывали опасения у производителей лекарственных средств (ЛС). Однако сегодня научный и медицинский опыт показал возможность их эффективного и безопасного применения в медицине. В чем же уникальность и специфика применения моноклональных антител?
История моноклональных антители Нобелевские премии
История получения и применения моноклональных антител уходит своими корнями в исследования конца XIX – начала XX вв., когда ряд ученых предпринимали попытки иммунизации антителами животных. В 1901 г. Эмилю Берингу была присуждена Нобелевская премия за работу по сывороточной терапии.
Вторым шагом стала расшифровка структуры моноклональных антител, интенсивно продвигаемая в 30–70-е годы XX в. За расшифровку аминокислотной последовательности антитела, производимого клетками раковой опухоли миеломы, в 1972 г. Родни Портер и Джеральд Эдельман тоже получили Нобелевскую премию.
Но настоящим прорывом стал третий этап, датируемый 70–80-е годами XX в., когда была разработана первая технологии синтеза моноклональных антител, позволяющая получать антитела с удивительно точным соответствием определенной структуре. Эта методика произвела переворот, поскольку открывала возможности для использования антител для диагностических исследований и создания лекарств. Нобелевскую премию в 1984 г. получили Георг Келер, Сезар Мильштейн и Нильс Ерне.
Моноклональные антитела могут быть выработаны практически против любого природного антигена, который антитело будет специфически связывать. Далее их можно использовать для обнаружения этого вещества или его очистки
Закономерно последовал четвертый этап, когда в 80-е годы XX в. искусственно синтезированные антитела стали применять для лечения заболеваний. Однако первые используемые в терапевтических целях искусственные антитела были синтезированы из клеток мышей, поэтому воспринимались организмом человека как чужеродные объекты. Кроме того, при длительном применении эффективность этих препаратов снижалась.
В 1988 г. Грег Винтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител, что решало проблему иммунного ответа. Антитела, в которых часть белков животного происхождения заменялась белковыми компонентами человека, получили название химерных. Они ознаменовали пятый этап в истории применения моноклональных антител, датируемый 90-ми годами XX в. На шестом этапе, в конце 90-х годов ХХ в. и в 2000-х годах XXI в., ученые успешно занимались созданием гуманизированных и человеческих моноклональных антител.
Читайте также: Атака «клонов»: терапия моноклональными антителами
Моноклональные антитела в дополнение к базисной терапии
Принципиально новый класс препаратов был получен благодаря достижениям генной инженерии. Разработка терапевтических моноклональных антител позволила по-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний. Лекарства, используемые в классической терапии, подавляют сложный механизм иммунитета в целом. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому очень важно сохранить активность иммунной системы, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так действуют новые препараты моноклональных антител. Биологические агенты воздействуют на отдельные составляющие механизма иммунной защиты. Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов.
Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Они действуют как магнит, способный вытащить «иголку» чужеродного антигена из «стога сена».
…Ревматические заболевания требуют многолетней или даже пожизненной терапии, поэтому при подборе лекарства важна не только их эффективность, но и цена. И несмотря на то что препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической практике, их добавляют к стандартной схеме лечения только в исключительных случаях
Моноклональные антитела могут быть выработаны практически против любого природного антигена, который антитело будет специфически связывать. Далее их можно использовать для обнаружения этого вещества или его очистки. В зависимости от точки приложения моноклональных антител препараты делятся на такие группы: ингибиторы фактора некроза опухоли (инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб), блокаторы интерлейкиновых рецепторов (тоцилизумаб, канакинумаб, секукинумаб), анти-В-клеточные антитела к мембранным молекулам (ритуксимаб, белимумаб), анти-Т-клеточные антитела (абатацепт).
Три ложки дегтя
Сегодня интерес производителей к разработке новых лекарственных средств на основе моноклональных антител очень высок, но, тем не менее, есть несколько ложек дегтя, которые омрачают радужные перспективы.
Во-первых, разработка препаратов с использованием моноклональных антител — это очень длительный и дорогостоящий процесс, что напрямую сказывается на цене лекарственных средств и является главным ограничением, с которым сталкиваются врачи и больные. Ведь ревматические заболевания требуют многолетней или даже пожизненной терапии, поэтому при подборе лекарства важна не только их эффективность, но и цена. И несмотря на то что препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической практике, их добавляют к стандартной схеме лечения только в исключительных случаях.
Читайте также: Антитела против бактерий: старая идея, новые технологии
Во-вторых, необходимо решить проблему иммуногенности лекарственных средств, изготовленных на основе моноклональных антител. Большинство из них содержат в своем составе человеческие антитела, что снижает иммуногенность препаратов, однако не устраняет проблему полностью, поскольку иммунная система человека способна вырабатывать антитела против любого терапевтического белка. Параллельно с накоплением данных об эффективности использования лекарственных средств выявляют все новые нежелательные эффекты их применения, связанные с процессом иммуносупрессии. В первую очередь снижаются противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Парадоксально, но применение новых препаратов против аутоиммунитета может вызвать острые аутоиммунные реакции. Возможно, поэтому комбинации биологических препаратов с базисными препаратами часто более эффективны, чем изолированная терапия, пусть даже и самыми новыми препаратами.
В-третьих, моноклональные антитела представляют собой крупные молекулы, которые не способны проникать внутрь клетки или глубоко в ткани. Сегодня моноклональные антитела нельзя применять внутрь, так как их концентрация для достижения эффекта должна в несколько тысяч раз превышать концентрацию молекул-мишеней. Учитывая эти особенности, ученые озабочены созданием нового поколения лекарственных средств, которые объединят в себе преимущества моноклональных антител и мелкомолекулярных препаратов.
На этом пути сделано уже несколько важных шагов. Созданы особые «аффитела», которые обладают свойствами обычных антител, но имеют в десятки раз меньшую молекулярную массу, что позволяет им лучше проникать в ткани. Кроме того, разрабатываются «нанотела» — они просты в производстве и характеризуются высокой стабильностью, что дает возможность применять их внутрь и местно. Наконец, еще одно достижение науки — разработка доменовых антител. Они должны соответствовать различным отделам тяжелой и легкой цепи антител человека и быть в десять раз меньше обычного антитела, что позволит применять их внутрь и ингаляционно.
Многообещающие перспективы
Сейчас большинство фармацевтических компаний работают над разработкой новых лекарственных средств на основе моноклональных антител. Десятки препаратов, содержащих в своем составе моноклональные антитела, одобрены к применению, а сотни — находятся на этапе разработки и клинических испытаний. Нет сомнений, что в будущем диагностика и лечение огромного числа заболеваний будет связана с развитием гибридомной и рекомбинантной технологии. Пока что длительность и высокая стоимость производства препаратов с использованием моноклональных антител делает их малодоступными для пациентов.
Однако ученые работают над созданием новых технологий, которые позволят выпускать новые препараты быстрее и по более низкой цене. Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр лекарств, применяемых в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов и их место в ревматологии будут зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще предстоит провести.
Благодаря современным технологиям уже сегодня многие препараты стали доступными для большого количества пациентов и позволили излечить заболевания, ранее считавшиеся неизлечимыми. Можно надеяться, что в будущем спектр излечимых заболеваний еще более расширится, а лекарственных средства на основе моноклональных антител станут более эффективными. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным воспалением.
Читайте также: Лечить шизофрению попробуют антителами
Татьяна Кривомаз, канд. биол.
наук, д-р техн. наук, профессор
“Фармацевт Практик” #2′ 2018
