Як кишкові бактерії «поїдають» наші ліки
Вчені вперше дослідили, як бактерії, що мешкають в кишечнику людини (мікробіом), можуть впливати на метаболізм лікарських засобів та перешкоджати їх очікуваним фармакологічним ефектам. Це явище вивчали на прикладі леводопи – препарату першої лінії для лікування хвороби Паркінсона
Кишковий мікробіом має величезний вплив на обмін речовин у людей та тварин. Бактерії, що мешкають в нижніх відділах кишечнику, розщеплюють те, що не здатні розщепити ферменти їх хазяїна (наприклад, целюлозу), синтезують вітаміни та інші біологічно-активні сполуки. Порушення складу кишкового мікробіому призводять до розвитку різних захворювань – від запальних захворювань органів травлення та ожиріння до цукрового діабету 2 типу та депресії. Отже, логічно припустити, що індивідуальні особливості мікробного ландшафту в кишечнику можуть впливати на метаболізм лікарських засобів – під впливом бактерій останні можуть ставати токсичними, змінювати фармакокінетичні параметри, втрачати ефективність.
При хворобі Паркінсона відбувається руйнування нейронів, що виробляють нейромедіатор дофамін. Його недостатність веде до активного впливу базальних гангліїв на кору головного мозку, що проявляється тремором, м’язовою ригідністю, порушенням координації рухів. Найбільш поширеним засобом лікування хвороби Паркінсона є леводопа – синтетичний лівообертаючий діоксифенілаланін. До мозку доходить лише від 1 до 5% леводопи, решта в периферичних тканинах перетворюється на дофамін, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр та спричиняє побічні ефекти. Ефективною є лише та леводопа, яка потрапила до мозку. Щоб знизити ризик побічних ефектів та ефективну дозу леводопи, її застосовують з інгібіторами периферичної дофа-декарбоксилази (карбідопа, бенсеразід). Це дає непоганий результат, але все одно в метаболізмі леводопи залишається низка незрозумілих моментів, в тому числі, пов’язаних з різною ефективністю засобу у різних пацієнтів.
Читайте також: Метаболомика: что нам дает анализ метаболитов?
Автори роботи, опублікованої в журналі Science*, припустили, що зниження ефективності леводопи може бути пов’язане з діяльністю кишкових бактерій пацієнта. Аргументом на користь цього зокрема стало спостереження, що прийом антибіотиків покращує відповідь на леводопу. Отже автори вирішили дослідити, які саме бактерії кишкового мікробіому можуть перетворювати леводопу на дофамін. Вони визначили, що цю реакцію може каталізувати фермент бактерії Lactobacillus brevis, субстратом якого в нормі є тирозин (амінокислота, схожа за структурою з леводопою). В базі Human Microbiome Project автори провели пошук генів бактерій, схожих на ген цього ферменту, і знайшли кілька збігів. Ці бактерії були перевірені в лабораторних тестах, і серед них виявився один штам Enterococcus faecalis, який завжди перетворював всю наявну леводопу на дофамін.
Таким чином, в кишечнику людини перетворити леводопу на дофамін може не лише власна декарбоксилаза людини, а й фермент бактерії E. faecalis. При цьому людський фермент можна інгібувати карбідопою, а бактеріальний ні. Так часто трапляється: молекули, активні у еукаріот, не працюють у прокаріот. Це може пояснюватися їх поганою проникністю через мембрану бактерій або відмінностями в структурі молекул-мішеней (в нашому випадку – ферменту декарбоксилази). Але це не принципово, адже автори дослідження вже знайшли сполуку, яка інгібує бактеріальний фермент, і впевнені, що вона або її аналоги можуть бути використані для підвищення ефективності лікування хвороби Паркінсона.
Читайте також: Бактериальная микрофлора – еще один жизненно важный орган человека?
На цьому дослідники не зупинилися: вони вивчили наступний етап мікробного метаболізму леводопи. Виявилося, що після того, як E. faecalis перетворює леводопу на дофамін, ще одна бактерія перетворює дофамін на мета-тирамін. Щоб знайти її, автори висівали бактерії із різних проб людських фекалій та спостерігали, хто з них найкраще почувається на середовищі з дофаміном. Переможцем в цьому конкурсі стала Eggerthella lenta, яка із задоволенням споживала дофамін та утоврювала мета-тирамін як побічний продукт. Ця сполука, до речі, цілком може відповідати за певні побічні ефекти, що спостерігаються у деяких пацієнтів при прийомі леводопи. Вчені були здивовані: раніше про таку реакцію ніхто не чув, відповідний фермент нікому не траплявся. І взагалі, як могло статися, що кишкова бактерія навчилася переробляти дофамін, який зазвичай присутній в головному мозку?
Немає сумніву, що кишкові бактерії впливають на метаболізм людини, а тепер доведено, що вони можуть впливати і на метаболізм лікарських засобів. Розуміння цього може призвести до розробки більш ефективних засобів для лікування не тільки хвороби Паркінсона, а й багатьох інших недуг.
* Rekdal VM, Bess EN, Bisanz JE et al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism // Science, 2019; 364 (6445): eaau6323. DOI: 10.1126/science.aau6323
