Известное средство от алкоголизма может пригодиться в лечении рака
Когда у 38-летней пациентки с раком молочной железы были выявлены метастазы в костях (прогноз фатальный), она начала злоупотреблять алкоголем. Ее доктор отменил противораковую химиотерапию и назначил лечение против алкоголизма. В итоге пациентка прожила еще 10 лет и погибла, выпав из окна в нетрезвом состоянии. При этом результаты аутопсии оказались неожиданными: опухоли в костях исчезли, остались лишь одиночные раковые клетки в костном мозге. Этот клинический случай 1971 года, наряду с многочисленными лабораторными исследованиями, позволяет предположить, что препарат дисульфирам (Антабус), который вызывает у людей тошноту и рвоту при приеме даже ничтожных доз алкоголя, может обладать противораковой активностью. Недавно было установлено, как именно дисульфирам борется с раковыми клетками: препарат блокирует молекулу, которая участвует в очистке клеток от мусора.
Еще в 1970-е было показано, что дисульфирам убивает раковые клетки и замедляет рост опухолей. В 1993 г прошло небольшое клиническое исследование, в котором дисульфирам повышал выживаемость у женщин, перенесших рак молочной железы. Однако с тех пор эта тема не разрабатывалась: ученые так и не пришли к единому мнению по поводу механизма действия препарата. Команда исследователей из Дании, Чехии и США взялась прояснить проблему.
Ученые «прочесали» датский кансер-реестр – более 240 тыс случаев рака в период с 2000 по 2013 – на предмет использованных в лечении медикаментов. Из 3000 пациентов, принимавших дисульфирам, смертность была на 34% ниже у тех 1177, которые продолжали принимать препарат, в сравнении с теми, кто прекратил прием. При этом препарат давал равный эффект у пациентов с различными типами рака.
Далее ученые показали, что дисульфирам замедляет рост опухолей молочной железы у мышей, особенно в комбинации с добавками меди, которая, как известно, усиливает эффект препарата. Они обнаружили, что, главный метаболит дисульфирама – дитиокарб – образует с медью комплекс, который блокирует систему очистки клетки от мусора – неправильно «уложенных» и ненужных белков. Накопление этого белкового «хлама» ведет к стрессу и гибели раковых клеток.
Ряд одобренных противораковых средств действуют таким же образом: препятствует освобождение раковой клетки от мусора. Но они действуют на всю систему (так называемая, убиквитин-протеосомная система) утилизации мусора, а дисульфирам – только на одно ее звено.
Была решена еще одна проблема: почему дисульфирам не повреждает нормальные ткани даже при применении на протяжении многих лет? Оказалось, что по непонятным причинам, концентрация комплекса меди с дитиокарбом в опухолях в 10 раз выше, чем в нормальных тканях.
Авторы предостерегают, что дисульфирам не стоит рассматривать как средство лечения всех раковых больных. Но препарат поможет продлить жизнь пациентам с метастатическим раком. Это уже было показано в небольшом исследовании, в котором пациенты с раком легких получали дисульфирам в комбинации с химиотерапией.
Сейчас авторы планируют клинические испытания комбинации дисульфирама с медью для лечения метастатического рака молочной железы, толстой кишки, а также глиобластомы.
Дисульфирам – давно применяемое лекарственное средство с хорошо изученным профилем безопасности, что должно облегчить его одобрение по новым показаниям. С другой стороны, в исследовании противораковых свойств дисульфирама вряд ли будут инвестировать фармкомпании: препарат недорогой, не находится под патентной защитой и на нем нельзя заработать. О плюсах и проблемах перепрофилирования лекарственных средств читайте в статье Перепрофилирование лекарственных средств — модный тренд?
* Zdenek Skrott, Martin Mistrik, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, et al. (2017) Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 // Nature, Published online: 06 December 2017. doi:10.1038/nature25016
На фото: клетка из раковой опухоли молочной железы, сканирующая электронная микроскопия.
