Гіперпролактинемія як побічна дія лікарських засобів
Гіперпролактинемія — досить частий нейроендокринний розлад, однією з причин якого може бути застосування деяких лікарських засобів. У той же час рецептори до пролактину є в багатьох органах і тканинах, а тому різкі та, головне, тривалі коливання його рівня можуть мати різні клінічні прояви в осіб обох статей. Тож сьогодні поговоримо про засоби, які можуть спричиняти це побічне явище
Фармакологічна гіперпролактинемія (ГПр) — це стан, при якому підвищення рівня гормону пролактину (Пр) в крові виникає як небажаний наслідок застосування ліків. Велика увага лікарів різних спеціальностей до ГПр обумовлена також тим, що 25–40% усіх випадків жіночого і до 30% — чоловічого безпліддя пов’язують з гіперпродукцією Пр, тому тривала або хронічна його гіперсекреція є небажаною.
З історії відкриття пролактину
Історична справедливість вимагає зазначити той факт, що клінічні прояви ГПр були відомі більш ніж 160 років назад у вигляді синдрому персистувальної лактації і аменореї з атрофією внутрішніх статевих органів, які вперше були описані J. Chiari в 1855 р і детально вивчені R. Frommel у 1882 р. Але сам гормон пролактин вперше виділили White et al. у 1937 р. з гіпофіза овець. Людський гормон пролактин був ідентифікований тільки у 1970 р., а в 1977 р. визначена послідовність 199 амінокислот в його молекулі.
Трохи фізіології
Пролактин справляє більше 80 різних біологічних ефектів і виконує більш як 300 біологічних функцій. Він характеризується більшою кількістю дій, ніж усі гіпофізарні гормони в сукупності. Особливо слід відзначити вплив пролактину на молочну залозу — це стимуляція секреторних процесів у протоках і альвеолах, посилення васкуляризації, затримка рідини в її сполучній тканині, збільшення кількості естрогенових рецепторів. У період лактації під дією пролактину збільшується виробництво молочних білків, лактози і ліпідів.
Здатність виробляти пролактин властива не тільки клітинам передньої долі гіпофіза (пролактотрофи), але й нейронам головного мозку, тимоцитам вилочкової залози, лімфоцитам селезінки, лімфоїдним клітинам кісткового мозку, трофобластам шкіри, епітелію слізних і потових залоз, лімфатичним вузлам, міометрію тощо. Це дозволяє виявляти пролактин у різних біологічних рідинах організму: спинномозковій, фолікулярній і амніотичній рідині, в сироватці крові, сльозах, молоці, сечі тощо.
Фізіологічна ГПр не пов’язана із захворюваннями. Рівень пролактину може підвищуватись під час глибокого сну, сильного фізичного навантаження, статевого акта, в період вагітності, годування груддю, при стресі тощо.
Базальні рівні пролактину у сироватці крові у дорослих становлять в середньому 12 нг/мл (240 мОд/л) у жінок і 7 нг/мл (140 мОд/л) у чоловіків. Більшість лабораторій позначають верхній рівень пролактину в нормі в межах 20–27 нг/мл (400–540 мОд/л).
Щоб правильно визначити наявність ГПр, слід провести декілька визначень рівня пролактину у сироватці крові. Для цього тричі проводять забір крові вранці в різні дні або отримують три зразки через постійний катетер із 20-хвилинними інтервалами. Забір крові рекомендовано проводити о 9–11-й годині, оскільки у більш ранні години може зберігатися обумовлений сном підвищений рівень гормону. У жінок під час менструації визначати рівень пролактину необхідно в першій фазі менструального циклу.
Зазвичай лікарські засоби спричиняють помірну (за рівнем пролактину) ГПр (близько 28–85 нг/мл або 550–1700 мОд/л).
Фармакологічна гіперпролактинемія
Оскільки дофамін знижує секрецію пролактину, то всі лікарські засоби, які зменшують центральну дофамінергічну нейропередачу, блокуючи дофамінові рецептори (наприклад, нейролептики) або вичерпуючи центральні катехоламінові запаси (наприклад, резерпін), або впливаючи на зниження синтезу дофаміну (наприклад, метилдопа, інгібітори декарбоксилази), також зумовлюють ГПр. Найважливіші групи лікарських засобів, які здатні спричиняти ГПр, наведено в таблиці.
Деякі з цих лікарських засобів (наприклад, метоклопрамід) навіть використовують для проведення диференціальної діагностики пухлин гіпофіза. Так, у нормі після внутрішньовенного введення метоклопраміду відзначається підвищення рівня пролактину через 1–2 год у 7–10 разів. За наявності пухлин гіпофіза рівень пролактину не змінюється. При ГПр непухлинного генезу реакція послаблена — спостерігається лише незначне підвищення рівня пролактину.
Нейролептична гіперпролактинемія
Прийом нейролептиків (антипсихотиків) найчастіше є причиною фармакологічної ГПр. Це досить поширений побічний ефект антипсихотичних препаратів. Природа даного синдрому пов’язана з блокадою D2-рецепторів у тубероінфундибулярній зоні ЦНС і, як наслідок, зниженням синтезу дофаміну в гіпоталамусі. В результаті цих процесів відбувається підвищена секреція пролактину в лактофорах гіпофіза. Таке побічне явище називають ще синдромом нейролептичної гіперпролактинемії (СНГПр).
Згідно з даними літератури частота виникнення СНГПр у разі призначення нейролептиків відрізняється в гендерному та віковому аспекті і коливається від 4 до 95% (у жінок репродуктивного віку — 42–95%, у чоловіків — 42–45%). Таке коливання статистичної оцінки даного синдрому вчені пояснюють декількома чинниками: труднощами діагностики безсимптомних форм СНГПр, небажанням пацієнтів повідомляти про симптоми, яким вони не надають значення або які їх бентежать (сексуальні розлади), і низька поінформованість лікарів щодо різних аспектів СНГПр.
Практично всі антипсихотики здатні спричиняти гіперпролактинемію
Вважається, що практично всі антипсихотики здатні спричиняти ГПр, але частіше за все її зумовлюють типові антипсихотики першого покоління (аміназин, трифтазин, галоперидол, клопіксол тощо), а також представники групи атипових антипсихотиків (амісульприд, рисперидон, паліперидон і зотепін). Під час прийому рисперидону, амісульприду і сульпіриду рівень пролактину може в десятки разів перевищувати показники в нормі. Фенотіазини призводять до підвищення рівня пролактину у чоловіків у середньому в 3,2 разу, у жінок — в 3,8 разу порівняно з вихідним рівнем, а при терапії тіоридазином (сонапаксом) спостерігається зміна рівня пролактину аж до 5-кратного підвищення. Отже, пацієнти з психотичними порушеннями та з граничними розладами, які приймають антипсихотичні лікарські засоби, найчастіше зазнають хронічного впливу високих рівнів пролактину.
Естрогени та фармакологічна гіперпролактинемія
Естрогени залежно від дози посилюють як синтез, так і секрецію пролактину. Вплив естрогенів на рівень пролактину обумовлений як прямою стимулювальною дією на лактотрофи (клітини, які синтезують і секретують цей гормон), так і здатністю естрогенів знижувати рівень дофаміну і завдяки цьому опосередковано впливати на секрецію пролактину. Таким пацієнткам протипоказані естрогенвмісні комбіновані оральні контрацептиви і внутрішньоматкові спіралі.
Чим загрожує гіперпролактинемія ?
Фармакологічна ГПр у пацієнток репродуктивного віку досить швидко призводить до галактореї, збільшення молочних залоз і мастодинії, а також спричиняє різні зміни менструального циклу (гіпо- або гіперменорею, опсоменорею, олігоменорею, аменорею) і зниження сексуальної активності. Досить часто і рано можуть виникнути метаболічні порушення — збільшення маси тіла, зміна харчової поведінки аж до розвитку ожиріння та цукрового діабету і остеопорозу. Центральні прояви ГПр включають головний біль, запаморочення, нейропсихічні реакції (емоційна лабільність, депресія, дратівливість), зниження лібідо, підвищення рівня артеріального тиску, важкий перебіг клімаксу.
У дівчаток-підлітків ГПр може призводити до затримки статевого дозрівання і ожиріння. У чоловіків ГПр спричиняє збільшення молочних залоз, галакторею, зниження лібідо та безпліддя.
Для лікування ГПр сьогодні використовують препарати трьох поколінь — бромокриптин, каберголін (Достинекс) і хінаголід (Норпролак), які здатні знижувати продукцію пролактину.
Руслан Редькін, канд. фарм. наук,
Нінель Орловецька, канд. фарм. наук,
Оксана Данькевич, канд. фарм. наук
“Фармацевт Практик” #11′ 2018
