Ліки і цироз печінки
Цироз — хронічне захворювання печінки, що супроводжується необоротним фіброзом. Оскільки метаболізм ЛЗ відбувається переважно в печінці, їхній фармакокінетичний профіль може змінюватися. Сучасні підходи до клінічної оцінки захворювання допомагають класифікувати тяжкість ураження, але жоден з них не здатний визначити оптимальне дозування ліків для таких пацієнтів. Не розроблено також настанов щодо застосування ЛЗ у пацієнтів з цирозом печінки (ЦП). Фармацевти можуть зіграти важливу роль у модифікації призначення ЛЗ для корекції функцій печінки.
За даними ВООЗ, в Європі щорічно фіксують 14–26 випадків захворювання на ЦП на 100 тис. населення. В Україні ця хвороба входить до 12 основних причин смертності дорослого населення. У нашій країні ЦП виявляють в середньому у 20 людей на 100 тис. населення на рік, що відповідає європейським показникам. На летальність внаслідок захворювання суттєво впливає пізнє звернення до лікарів. Згідно з даними статистики, в Україні 25% пацієнтів з ЦП вмирають через 2 міс після встановлення діагнозу. Така ж кількість — 25% — демонструє виживаність протягом року і більше. Чинниками ризику розвитку ЦП є артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, ожиріння, надмірне вживання алкоголю, хронічний гепатит В або С, чоловіча стать та вік старше 50 років [1–4].
Цироз характеризується фіброзом та утворенням вузликів внаслідок ушкоджень печінки. Залежно від ступеня спотворення структури органа ЦП поділяють на компенсований та декомпенсований. Компенсований ЦП має безсимптомний перебіг, коли печінка все ще здатна виконувати основні функції. У пацієнтів з декомпенсованим ЦП часто спостерігають серйозні симптоми та ускладнення, такі як асцит, бактеріальні інфекції, варикозна кровотеча, портальна гіпертензія або енцефалопатія. Прогноз та виживаність значно кращі у пацієнтів із компенсованим ЦП [5].
Як відомо, метаболізм ЛЗ відбувається в основному в печінці. При ЦП розподіл та клінічні ефекти препаратів можуть зазнавати змін. На фармакокінетику ЛЗ впливають порушений печінковий кровотік, зниження рівня білків, що зв’язують ліки, та тяжкість проявів дисфункції печінки. Майже 30% пацієнтів з ЦП страждають від гепатотоксичності ЛЗ, якщо чинники ризику не враховують або не контролюють ретельно. Результати досліджень засвідчують, що 20% ЛЗ пацієнтам із ЦП призначають у неправильній дозі [6]. Найбільш уразливими є пацієнти з декомпенсованим ЦП.
Чинники розвитку ЦП
Існують докази щодо виникнення патології через систематичне вживання алкоголю, але не тільки. ЦП може бути результатом тривалого прийому ЛЗ, а також наслідком метаболічних порушень (хвороба Вільсона — Коновалова), інфекційних (хронічний гепатит В, С, Д, бруцельоз, ехінококоз тощо), аутоімунних (аутоімунний гепатит 1-го або 2-го типу) та судинних (хронічний венозний застій, спадкова геморагічна телеангіектазія) захворювань (табл. 1).
Таблиця 1. Етіологічні чинники розвитку ЦП [5]
| Тип ураження печінки | Етіологічний чинник |
|---|---|
| Пресинусоїдальний фіброз | Шистосомоз. Ідіопатичний портальний фіброз |
| Паренхіматозний фіброз | 1. Прийом ЛЗ та тривалий контакт з токсинами: • алкоголь • метотрексат • ізоніазід • вітамін А • аміодарон • пергексилін • α-метилдопа • оксифенісатин. 2. Інфекційні захворювання: • хронічний гепатит В, С, Д • бруцельоз • ехінококоз • вроджений або третинний сифіліс. 3. Аутоімунні захворювання. Аутоімунний гепатит (тип 1, тип 2). 4. Хронічні хвороби жовчного міхура та жовчних проток |
| Постсинусоїдальний фіброз | Патології венозної системи |
Доведено, що своєчасне виявлення, встановлення діагнозу, призначення терапії разом із обов’язковою корекцією способу життя (із залученням родини пацієнта) сприяють сповільненню прогресування захворювання, поліпшенню якості життя, збереженню та підвищенню працездатності, а також запобігають виникненню ускладнень.
Фармакокінетичні зміни
Зміни активності цитохрому P450 (CYP 450) залежать від ступеня порушення функції печінки та наявності інших супутніх захворювань [7]. Відомо, що зниження активності цього ферменту призводить до зменшення кліренсу ЛЗ, внаслідок якого підвищується концентрація ліків у сироватці крові. Зазвичай ферменти цитохрому 1А2 та 3А4 знижують активність майже на 50%, тоді як 2С, 2А та 2В переважно не змінюються [8, 9]. Тож ЛЗ з низьким коефіцієнтом екстракції (варфарин, фенітоїн, карбамазепін та лоразепам), що значною мірою залежить від метаболічної здатності печінки, впливатимуть суттєвіше, ніж ліки з високим коефіцієнтом екстракції (верапаміл, морфін, пропранолол та кетамін) [10].
Продукція альбуміну, який виробляється печінкою, у пацієнтів з ЦП зменшується на 60–80%, деколи призводячи до гіпоальбумінемії [11]. Крім того, рівень альбуміну може знижуватись внаслідок розрідження через затримку води та солі [12, 13]. На фоні гіпоальбумінемії ліки, що мають високу спорідненість до цього білка, стають незв’язаними в сироватці крові, підвищуючи ризик токсичності [14]. Отже, варфарин, фенітоїн, діазепам, флуоксетин, дигоксин та вальпроєва кислота при ЦП мають більшу токсичність.
Оптимізація прийому ліків при ЦП
Пацієнтам із ЦП зазвичай призначають від 3 до 10 препаратів [15–17]. З огляду на це фармацевти відіграють значну роль в оптимізації фармакотерапії. Для цього необхідно переглянути показання та потребу в будь-яких ЛЗ, що використовує пацієнт, включаючи безрецептурні і рослинні, оскільки зростає ризик виникнення небажаних ефектів. Перед будь-якими коригуваннями слід враховувати тяжкість перебігу захворювання. Найчастіше для оцінки печінкової недостатності при призначенні препаратів використовують шкалу Чайлд — П’ю [18]. За показниками у пацієнта згортання крові, концентрацією білірубіну, альбуміну, наявністю асциту та енцефалопатії ЦП відносять до класу A, B або C (табл. 2, 3).
Таблиця 2. Розрахунок кількості балів за шкалою Чайлд — П’ю [18]
| Показник | Бал | ||
|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | |
| Асцит | Немає | Невелика | Помірний/ великий |
| Енцефалопатія | Немає | Невелика/ помірна | Помірна/ виражена |
| Концентрація білірубіну,мкмоль/л, (мг/дл) | <34 (<2) | 34–50 (2–3) | >50 (>3) |
| Концентрація альбуміну,г/дл | >3,5 | 2,8–3,5 | <2,8 |
| Подовження протромбінового часу, с (або МНО) | <4 або <1,7 | 4–6 1,7–2,3 |
>6 >2,3 |
Таблиця 3. Класифікація ЦП за кількістю балів за шкалою Чайлд — П’ю
| Загальна кількість балів | Клас ЦП |
|---|---|
| 5–6 | А (легкий ступінь ураження) |
| 7–9 | В (помірний ступінь ураження) |
| 10–15 | С (термінальна стадія ураження) |
Існує також альтернативна шкала оцінки ураження печінки при ЦП — оцінювальна (прогностична) шкала MELD (Model for End-stage Liver Disease), яку застосовують на етапі надання високоспеціалізованої допомоги хворим віком старше 12 років. Хоча MELD спочатку створювали для прогнозування виживаності пацієнтів з ускладненнями портальної гіпертензії, яким проводять планову імплантацію внутрішньопечінкових портосистемних шунтів, основне використання оцінки MELD отримало поширення при трансплантації печінки [19]. Точно і швидко розрахувати цей індекс можна за online-калькулятором, увівши п’ять необхідних показників, включаючи вік пацієнта.
Попри те, що дані розрахунки можуть допомогти класифікувати тяжкість захворювання, вони не були розроблені для надійної оцінки взаємозв’язку печінкової недостатності та фармакокінетики і фармакодинаміки ЛЗ [20]. Зазначимо, що жодних настанов щодо застосування ліків у пацієнтів з ЦП не існує. Більшість препаратів, навіть потенційно гепатотоксичних, можна призначати, якщо пацієнт перебуває під наглядом лікаря. Рекомендації щодо призначення ЛЗ пацієнтам із ЦП та загальними супутніми захворюваннями наведені в табл. 4.
Таблиця 4. Загальні рекомендації щодо призначення ЛЗ при ЦП [21, 23-26, 29-31, 34]
| Фармакологічна група | З обережністю та коригуванням дози | Виключити застосування | Рекомендації та зауваження |
|---|---|---|---|
| Кислото-супресивні агенти | Езомепразол Фамотидин |
Ланзопразол Омепразол Пантопразол Рабепразол Циметидин |
Якщо показані антагоністи Н 2-рецепторів, фамотидин є найкращим вибором. При ЦП коригування дози не потрібне, оскільки він зазнає мінімального метаболізму під час першого проходження [32, 33]. Однак слід уникати застосування циметидину через підвищений ризик печінкової енцефалопатії. Езомепразолу також надають перевагу у пацієнтів з ЦП, оскільки він виявляє меншу інгібуючу активність на ензими печінки, порівнюючи з такою у ланзопразолу, рабепразолу, пантопразолу та омепразолу |
| Анальгетики–антипіретики | Парацетамол ЦОГ-2 Інгібітори та інші НПЗП |
Прийому парацетамолу варто уникати через ризик гепатотоксичності. У пацієнтів з алкогольним ЦП, які приймають парацетамол, підвищений ризик погіршення перебігу ЦП через збільшення продукування токсичного метаболіту, N-ацетил-п-бензохіноніміну [35]. Якщо необхідна терапія парацетамолом, його доцільно застосовувати у максимальній добовій дозі (не вище 2000 мг) | |
| Антибіотики | Амоксицилін Амоксицилін/клавуланат Ципрофлоксацин Рифаксимін |
Азитроміцин Еритроміцин |
Азитроміцин, еритроміцин та кліндаміцин мають підвищений ризик розвитку гепатотоксичності [36]. Встановлено, що азитроміцин не тільки підвищує ризик гострого ураження печінки, але й збільшує смертність хворих із ЦП [36] |
| Антидіабетичні засоби | Інсулін Агоністи глюкагоно-подібного пептиду-1 Сульфонілсечовини ДПП-4 Інгібітори Інгібітори Na-залежних глюкозних транспортерів 2-го типу |
Метформін Піоглітазон |
Метформін визнано терапією першого ряду у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, однак існують суперечливі докази щодо його застосування при ЦП. Згідно з інформацією про препарат рекомендовано уникати застосування метформіну у пацієнтів із захворюваннями печінки через підвищений ризик лактоацидозу [27]. За даними нещодавно проведеного дослідження встановлено, що фармакокінетика метформіну мало змінена у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки [28]. Результати клінічних випробувань продемонстрували переваги метформіну у пацієнтів зі стабільним перебігом хронічного захворювання печінки при застосуванні у максимальній добовій дозі 1500 мг [26, 27] |
| Гіпотензивні засоби | Блокатори кальцієвих каналів (БКК) | Інгібітори АПФ (іАПФ), антагоністи рецепторів АПФ (АРА), верапаміл |
іАПФ та AРА можна призначати пацієнтам із компенсованим ЦП, проте слід регулярно контролювати рівень артеріального тиску. БКК слід призначати з обережністю, щоб уникнути використання БКК, таких як верапаміл, без зміни дозувань. БКК варто застосовувати у найнижчих можливих дозах, оскільки вони метаболізуються та виводяться головним чином печінкою |
| Діуретики | Фуросемід Спіронолактон Гідрохлортіазид |
Діуретична терапія спіронолактоном зазвичай є першим варіантом лікування для пацієнтів з ЦП та набряками. Якщо прийом спіронолактону спричиняє неадекватну відповідь, до схеми лікування можна додавати фуросемід або тіазидні діуретики [22] | |
| Гіпохолестеринемічні засоби | Холестирамін | Статини | Через ризик токсичності та рабдоміолізу статини зазвичай не призначають пацієнтам з декомпенсованим ЦП. Однак прийом правастатину або розувастатину можна починати з низьких доз і поступово коригувати на основі моніторингу рівня аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази. Правастатин та розувастатин зазнають мінімального печінкового метаболізму |
Висновок
ЦП може мати значний вплив на фармакокінетику, дію та профіль безпеки ЛЗ. Навіть ліки, що вважають безпечними, потребують коригування дози та контролю показників роботи печінки. Хворим на ЦП слід уникати прийому абакавіру, інгібіторів ЦОГ-2, НПЗП, прямих пероральних антикоагулянтів, сертраліну та такролімусу. Результати досліджень підтвердили, що навіть рослинні препарати та БАР можуть спричиняти пошкодження печінки (наприклад, екстракт зеленого чаю) [38]. Фармацевти мають сприяти оптимізації застосування ЛЗ з метою уникнення побічних реакцій та токсичності і навчати пацієнтів раціональному їх використанню. Також вони мають унікальну можливість впливати на моніторинг побічних явищ ЛЗ.
Нінель Орловецька, канд. фарм. наук,
Оксана Данькевич, канд. фарм. наук,
Руслан Редькін, канд. фарм. наук
Список літератури знаходиться в редакції
