Мелатонин – «ночной» гормон
Приступая к изучению природы витилиго, американский дерматолог А. Лернер обратил внимание на публикацию 1917 г. В ней сообщалось о способности измельченных коровьих эпифизов, помещенных в банку с головастиками, буквально за полчаса обесцвечивать их кожу. А. Лернер пошел дальше — выделил из бычьих эпифизов вещество, ответственное за депигментацию кожи, идентифицировал его структуру и назвал мелатонином. А два года спустя — в 1960 г. — Р. Вуртман впервые показал, что мелатонин синтезируется преимущественно ночью. Как следствие, у мелатонина появились неофициальные названия: «гормон ночи», «гормон тьмы» и даже «гормон Дракулы»
В центре и на периферии
Эпифиз — паренхиматозный дольчатый орган, выполняющий эндокринную функцию, расположенный в центре головного мозга между полушариями в месте межталамического сращения и относящийся к промежуточному мозгу. Паренхима долек эпифиза состоит в основном из пинеалоцитов, специализирующихся на продуцировании двух классов гормонов — пептидов и индолов (в частности, серотонина и мелатонина). Исходным «материалом» для синтеза индолов служит триптофан, который пинеалоциты «захватывают» из крови. Под действием внутриклеточных ферментов «захваченная» аминокислота трансформируется в серотонин, который с помощью двух ферментов — N-ацетилтрансферазы и оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ) — превращается в мелатонин. Фермент ОИОМТ характеризуется неизменно высокой активностью на протяжении суток. Активность N-ацетилтрансферазы, низкая днем, резко (в 10, а то и в 30 раз) возрастает ночью, что свидетельствует о главенствующей роли фермента в формировании ночного пика мелатонина. Увеличение ферментативной активности является следствием того, что информация с сетчатки глаза в виде нервных импульсов, поступая в эпифиз, инициирует высвобождение из «местных» симпатических нейронов норадреналина, который вступает во взаимодействие с адренорецепторами пинеалоцитов.
Примечательно, что циркадный ритм синтеза мелатонина у доношенных детей устанавливается на 9–12-й неделе после рождения, у недоношенных — на 2–3 недели позже. К 2–3 годам ночной пик гормона достигает максимума, к 15–20 годам — снижается до уровня, характерного для взрослого организма, а в преклонном возрасте уменьшается вдвое, в связи с чем тот же препарат мелатонина нередко позиционируется как 
«эликсир молодости», что, мягко говоря, не соответствует действительности.
Но вернемся к эпифизарному мелатонину. Синтезированный пинеалоцитами гормон в эпифизе не накапливается: благодаря высокой липофильности мелатонин незамедлительно проникает в различные биологические среды организма. Достаточно сказать, что ночное повышение уровня мелатонина обнаружено в спинномозговой, фолликулярной, семенной и амниотической жидкостях, в жидкости передней камеры глаз, слюне и грудном молоке.
К клеткам-мишеням практически всех органов и тканей гормон транспортируется с помощью сывороточного альбумина. Попав «к месту назначения», мелатонин избавляется от «транспортного средства» и сразу же связывается со специфическими мембранными рецепторами. Особенности структуры позволяют гормону проникать внутрь клеток и связываться с ядерными рецепторами. Другими словами, мелатонин, впрочем, как и многие другие гормоны, наделен способностью использовать два главных пути передачи сигнала — через мембрану и через ядерные рецепторы.
Свободный, не связанный с рецепторами мелатонин довольно быстро гидроксилируется и конъюгируется с серной и глюкуроновой кислотой в микросомах печени, а затем в виде сульфатов и глюкуронидов экскретируется с мочой. Содержание же в моче основного метаболита мелатонина — 6-гидроксимелатонинсульфата — принято считать показателем мелатонинобразующей функции эпифиза.
Вместе с тем известно, что способностью синтезировать мелатонин, кроме эпифиза, обладают:
энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта, в которых содержится до 95% эндогенного серотонина;
нейроэндокринные клетки, локализованные в воздухоносных путях легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе;
мелатонинпродуцирующие клетки тимуса, поджелудочной железы, мозжечка и сетчатки глаза, а также тучные клетки, тромбоциты, эозинофилы и некоторые эндотелиальные клетки.
Функционально все мелатонинпродуцирующие клетки относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе — универсальной системе адаптации и поддержании гомеостаза. В клетках зрительной системы ритм секреции мелатонина совпадает с циклом свет-темнота и поэтому их наряду с пинеалоцитами относят к центральному звену системы, а все остальные клетки, в которых синтез гормона, по-видимому, не зависит от освещенности, — к периферическому звену.
Возможно, периферический мелатонин регулирует межклеточные взаимодействия и координирует клеточные функции на локальном уровне, но убедительных доказательств гипотезы пока не найдено.
Версия профессора Хелимского
Основной движущей силой эволюции человека стал социальный стресс — результат все ускоряющихся темпов развития общества. Эта движущая сила реализуется за счет физиологических механизмов, связанных с угнетением эпифиза и секреции основного эпифизарного гормона мелатонина. К такому выводу более 40 лет назад пришел известный пинеолог А. Хелимский, автор монографии «Эпифиз».
По мнению ученого, жизнь в большом городе чревата формированием хронического стресса в период беременности. Как следствие, у пациенток городских роддомов отмечается высокий уровень кортикостероидов, которые, проникая через плаценту, подавляют формирование эпифиза у плода. По данным А. Хелимского, в течение первой половины ХХ века средний вес эпифиза зрелого плода уменьшился почти в два раза.
Уменьшение веса эпифиза влечет за собой снижение уровня эпифизарного мелатонина. Естественно, угнетающее действие мелатонина на функции гипофиза ослабляется и усиливается выброс половых гормонов, гормонов роста и стресса (кортикостероидов).
Последствия гормонального всплеска, проявляющиеся ранним половым созреванием, диспропорциональным ростом, ожирением, гипертиреоидизмом, повышенной агрессивностью, ухудшением функций памяти и способности к обучению, называют дисгармоничной акселерацией.
Открывающий ворота
Первые исследования влияния экзогенного мелатонина на сон дали противоречивые результаты. Так, вечернее внутривенное введение 50 мг мелатонина вызывало у здоровых добровольцев приступ сонливости и значительно сокращало время засыпания. Но ни при утреннем, ни при вечернем пероральном приеме той же дозы гормона сонливость не наступала. Зато вечерний прием 80 мг мелатонина на фоне бессонницы, индуцированной шумом, существенно улучшал структуру ночного сна.
В дальнейшем исследователи сосредоточились на изучении снотворного эффекта низких доз мелатонина. В частности, P. Lavie показал, что применение 5 мг мелатонина вне зависимости от времени приема, ускоряет засыпание, меняет структуру ночного сна и увеличивает его продолжительность.
Ночное повышение уровня мелатонина обнаружено в спинномозговой, фолликулярной, семенной и амниотической жидкостях, в жидкости передней камеры глаз, слюне и грудном молоке
А. Вейн и Я. Левин попытались выяснить влияние мелатонина (по 3 мг каждый вечер за 30 мин до отхода ко сну) на качество ночного сна у пациентов с бессонницей и получили весьма любопытные результаты.
У всех участников исследования, как по их субъективным оценкам, так и по оценкам врачей, значительно сократился период засыпания и достоверно улучшился сон. Причем чем хуже были исходные субъективные показатели сна, тем сильнее проявлялось положительное влияние мелатонина.
Позднее А. Вейн и Я. Левин изучили действие мелатонина при фибромиалгии и ишемическом инсульте. (Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечной боли, депрессии и инсомнии, а ишемический инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна в виде изменения его структуры и циркадных характеристик).
И в том и в другом исследовании участвовало менее 20 пациентов. Несмотря на низкую репрезентативность выборки, проведенные исследования представляют определенный интерес. Судя по полученным данным, у пациентов с фибромиалгией на фоне приема низких доз мелатонина (1,5 мг на прием) улучшились мелкая моторика рук, качество ночного сна, общее самочувствие и настроение. У перенесших инсульт при использовании мелатонина (в дозе 3 мг на прием) наряду с сокращением времени засыпания и восстановлением биоритма «сон–бодрствование» наблюдалось снижение уровня депрессии.
Возвращаясь к снотворному эффекту мелатонина, отметим, что предположительно он обусловлен не прямым воздействием гормона на сомногенные структуры головного мозга, а его способностью открывать так называемые «ворота сна». Считается, что, открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации, или «запретный период» для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Возможно, «запретный период» есть ничто иное, как пик ежедневного цикла бодрствования. Ежевечернее увеличение продуцирования мелатонина обычно начинается в середине «запретного периода». А когда содержание мелатонина в крови достигает примерно половины ночного максимума, происходит резкий подъем «давления сна», способствующий переходу от бодрствования ко сну.
Наряду со слепотой и разрушением эпифиза (к примеру, вследствие кровоизлияния) причиной рассогласования между секрецией эпифизарного мелатонина и периодом сна могут стать трансмеридиальные перелеты. Введение мелатонина позволит быстро перевести биологические часы в нужный режим работы.
Факты и предположения
Достоверно известно, что при кратковременном применении даже в очень высоких дозах, исчисляющихся граммами, мелатонин не токсичен. Но это вовсе не означает, что длительное использование высоких доз гормона не может привести к негативным последствиям. Теоретически избыток мелатонина способен вызвать нарушение биоритма и серьезные эндокринные расстройства — первичный гипогонадизм у мужчин и аменорею у женщин.
Не стоит забывать и о возможном взаимодействии мелатонина с некоторыми лекарственными препаратами, особенно психотропными, воздействующими на серотонинергическую и норадренергическую передачу импульсов в нервной системе. Серотонин является предшественником мелатонина, а от симпатической (норадренергической) передачи зависит секреция эпифизарного гормона в темное время суток.
Ламара Львова, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” #12′ 2014
