Статті

Сочетанное применение β-адреноблокаторов и β-агонистов: в чем риск?

Взаимодействия лекарственных средств и их назначение с учетом сопутствующих заболеваний у пациента являются актуальными проблемами клинической фармакологии. В качестве классического примера можно привести такое противопоказание, как повышение риска бронхоспазма при применении некардиоселективных β-блокаторов у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Также следует отметить взаимное снижение эффекта при комбинации с β-агонистами (стимуляторами или селективными агонистами β2-адренорецепторов), которые применяют у таких пациентов в качестве бронхолитиков

Казалось бы, назначения β-блокаторов пациентам, принимающим β-агонисты, следует избегать во всех случаях, и для некоторых из них именно это и рекомендовано (таблица). Однако такие ценные фармакологические свойства β-блокаторов, как антиаритмическое, гипотензивное, антиангинальное действие, делают эти препараты просто незаменимыми в терапии пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и тахиаритмией, а также для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Наряду с этим β-блокаторы обладают и другими свойствами, например, психотропным (в частности, оказывают транквилизирующий эффект) и способностью снижать внутриглазное давление.

При артериальной гипертензии β-адреноблокаторы признаны препаратами первого ряда, особенно у молодых пациентов с гиперкинетическим типом кровообращения. Различия в активности и селективности препаратов, связывающихся с β-рецепторами, требуют различных подходов к их использованию у пациентов с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Кратко о β-адренорецепторах

Еще с 1967 г. выделяют два основных типа β-рецепторов. β-Адренорецепторы играют важную роль в регуляции физиологических функций. Они специфически распознают и связывают молекулы циркулирующего в крови адреналина и нейромедиатора норадреналина и передают полученные от них молекулярные сигналы клеткам. β1-Адренорецепторы локализуются главным образом на постсинаптической мембране в миокарде и проводящей системе сердца, в почках и жировой ткани. Их возбуждение (обеспечиваемое в основном медиатором норадреналином) сопровождается усилением и учащением частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма сердца, улучшением предсердно-желудочковой проводимости, увеличением потребности сердца в кислороде. В почках они опосредуют выброс ренина. Блокада β1-адренорецепторов приводит к противоположным эффектам.

Читайте также: β-Адреноблокатори: ліки із «родзинкою»

β2-Адренорецепторы находятся на пресинаптической мембране адренергических синапсов, при их возбуждении стимулируется высвобождение норадреналина. Внесинаптические адренорецепторы данного типа преимущественно возбуждаются циркулирующим адреналином. β2-Адренорецепторы преобладают в бронхах, сосудах большинства органов, в матке (при возбуждении гладкие мышцы этих органов расслабляются), печени (усиление гликогенолиза и липолиза при возбуждении), поджелудочной железе (контролируют высвобождение инсулина), в тромбоцитах (уменьшают способность к агрегации). Оба типа рецепторов имеются в ЦНС. Кроме того, сравнительно недавно открыт еще один подтип β-адренорецепторов (β3-), локализующийся преимущественно в жировой ткани, где их возбуждение стимулирует липолиз и образование тепла. Клиническое значение средств, способных блокировать эти рецепторы, еще предстоит уточнить.

Таблица. Возможные ограничения и предостережения при сочетанном назначении β-агонистов с β-блокаторами

Препарат     β-агонистов	Возможное взаимодействие с β-блокаторами             (по инструкции)
Сальбутамол (ВЕНТОЛИН™)	Пропранолол (Анаприлин, Индерал, Обзидан) не назначают одновременно с такими неселективными блокаторамиβ-адренорецепторов, как пиндолол (Вискен), окспренолол (Тразикор)
Фенотерол (БЕРОТЕК Н)	Взаимное снижение эффекта, риск развитиятяжелого бронхоспазма
Салметерол (СЕРЕВЕНТ™, ЕВОХАЛЕР™)	Следует избегать одновременного назначения как неселективных, так и селективныхβ-блокаторов больным с бронхообструктивным синдромом, за исключением случаев крайнейнеобходимости
Формотерол (ФОРМОТЕРОЛ ИЗИХЕЙЛЕР)	Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять действие Формотерола. Поэтому его не следует назначать вместе с блокаторами β-адренорецепторов (в том числе с глазными каплями), если их применение не является обязательным
Индакатерол (ОНБРЕЗ БРИЗХАЙЛЕР)	Блокаторы β-адренорецепторов могут ослабить или блокировать эффект агонистов β2-адренорецепторов. Индакатерол нельзя назначать вместе с блокаторами β-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев их вынужденного обоснованного применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным блокаторам β-адренорецепторов, хотя применять их следует с осторожностью

β-Блокаторы и β-агонисты при бронхиальной астме

β-Агонисты (сальбутамол, фенотерол, салметерол, формотерол, индакатерол) широко используют в лечении пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. Также известно о применении β-блокаторов в составе терапии других сопутствующих заболеваний у пациентов с бронхиальной астмой. Кардиоселективные β-блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бисопролол, целипролол, метопролол) эффективны для лечения пациентов с тиреотоксикозом, тахиаритмией, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и острым коронарным синдромом без повышенного риска развития бронхиальной астмой.

Так, при анализе результатов 10 исследований по изучению влияния β-блокаторов, в которых селективные β-блокаторы применяли в течение 14 нед, у пациентов с бронхиальной астмой не отмечено никаких изменений по сравнению с принимавшими плацебо при использовании спирометрии в качестве контроля дыхательной функции [1].

Спирометрия — метод исследования функции внешнего дыхания, который включает измерение жизненной емкости легких и скоростных показателей дыхания

Кроме того, использование селективных β-блокаторов после введения β-агонистов приводило к увеличению вдыхаемого объема по сравнению с показателем при применении плацебо. Однако в литературе имеется мало данных о результатах клинических исследований, в которых использовали некардиоселективные β-блокаторы (например, карведилол, надолол, пиндолол, пропранолол, тимолол) у больных с бронхиальной астмой. В то же время широко известно предостережение о необходимости избегать приема неселективных β-блокаторов, которые ингибируют β2-рецепторы и могут привести к взаимному снижению эффективности у пациентов, принимающих β2-агонисты.

β-Блокаторы и β-агонисты при ХОБЛ

ХОБЛ — это болезнь легких, при которой устойчиво нарушается движение воздушного потока из легких. Это недостаточно диагностируемая, угрожающая жизни болезнь легких, препятствующая нормальному дыханию и полностью неизлечимая. (Наиболее известные термины «хронический бронхит» и «эмфизема» более не используются; в настоящее время они включены в диагноз ХОБЛ.)

По данным ВОЗ, только в 2015 г. от ХОБЛ умерло около 3,2 млн человек, что составляет почти 6% всех случаев смерти в мире в этом году. Основной причиной развития ХОБЛ является табачный дым (в результате потребления табака или вдыхания вторичного табачного дыма)

В связи с этим в ряде исследований оценивали безопасность применения β-блокаторов у пациентов с ХОБЛ. Как у больных с бронхиальной астмой, так и у пациентов с ХОБЛ, принимающих β-агонисты, не наблюдали побочных эффектов (снижение функции дыхательных путей или обострений болезни) при назначении кардиоселективных β-блокаторов. В ретроспективном исследовании с участием пациентов с ХОБЛ сообщалось, что у принимавших β-блокаторы реже регистрировали обострение заболевания и не было доказано достоверного влияния кардиоселективности β-блокаторов на развитие обострения ХОБЛ. Однако в этом исследовании более 75% пациентов получали кардиоселективный β-блокатор, что ограничивает возможности данного исследования для оценки относительного риска развития побочных эффектов некардиоселективных β-блокаторов [2].

Читайте также: Назальные деконгестанты: ограничения применения

По данным других исследований также отмечена аналогичная толерантность к неселективным β-адреноблокаторам при ХОБЛ [3]. Так, влияние метопролола в дозе 95 мг, пропранолола — 80 мг и метопролола — 190 мг на бронхорасширяющий эффект сальбутамола оценивали у пациентов с ХОБЛ [4]. Не обнаружено достоверных различий по данным спирометрии у пациентов этих трех групп с исходным уровнем бронхоспазма при назначении β-блокатора или после провокации метахолином и назначении соответствующего β-блокатора по сравнению с показателем у принимавших плацебо. Однако восстановление дыхательного объема после введения метахолина с последующей ингаляцией сальбутамола было ниже при приеме как пропранолола, так и метопролола в более высокой дозе, но не метопролола в низкой дозе. Аналогичным образом, при назначении в качестве бронхолитика ингаляций β2-агониста формотерола, устранение бронхоспазма, спровоцированного предварительным введением метахолина было ниже у принимавших пропранолол в дозе 80 мг, но не метопролол в дозе 100 мг или целипролол в дозе 200 мг [5].

Выводы и рекомендации

Применение некардиоселективных β-блокаторов, по всей видимости, представляет высокий риск у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ. Снижение бронхорасширяющего действия β-агонистов на фоне приема некардиоселективных β-блокаторов является наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом некардиоселективных β-блокаторов у таких пациентов. Однако повышение гиперреактивности дыхательных путей наблюдали при приеме β-блокаторов обоих типов.

Кардиоселективные β-блокаторы, вводимые в дозах, которые поддерживают кардиоселективность, по всей видимости, представляют ограниченный риск у пациентов с БА или ХОБЛ даже на фоне приема β-агонистов. Учитывая, что риск развития возможных побочных явлений у пациентов с БА и бронхообструктивными заболеваниями при введении некардиоселективных β-блокаторов выше, при необходимости проведения β-блокады у таких пациентов целесообразно выбирать кардиоселективный β-адреноблокатор.

Руслан Редькин, канд. фарм. наук,
Нинель Орловецкая, канд. фарм. наук,
Оксана Данькевич, канд. фарм. наук

Литература

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis // Ann Intern Med. — 2002; 137: 715–725.
2. Farland MZ, Peters CJ, Williams JD, Bielak KM, Heidel RE, Ray SM. Beta-blocker use and incidence of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations // Ann Pharmacother. — 2013; 47: 651–656.
3. Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E, Grobbee DE, Hoes AW. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Arch Intern Med. — 2010; 170:880-887.
4. Chang CL, Mills GD, McLachlan JD, Karalus NC, Hancox RJ. Cardioselective and non-selective beta-blockers in chronic obstructive pulmonary disease: effects on bronchodilator response and exercise // Intern Med J. — 2010; 40: 193–200.
5. Van der Woude HJ, Zaagsma J, Postma DS, Winter TH, van Hulst M, Aalbers R. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for non-selective beta-blockers // Chest. — 2005; 127: 818–824.

“Фармацевт Практик” #11′ 2017