Статті

Цефалоспорини — одна з груп антибіотиків, яку найчастіше призначають у світі

Цефалоспорини — антибактеріальні препарати, які мають в структурі β-лактамний цикл. Завдяки широкому спектру бактерицидної дії, позитивним фармакокінетичним характеристикам, низькій токсичності та добрій переносимості цефалоспорини широко застосовують в хірургічній практиці. Вони є препаратами першого вибору для лікування багатьох інфекцій

Перша сполука цефалоспоринового ряду була виділена в 1945 р. італійським вченим Джузеппе Бротцу із гриба Cephalosporium acremonium (наразі рід Acremonium), що мешкав у стічних водах. Сполука ефективно знищувала збудника черевного тифу, стійкого до пеніциліну. Пізніше в Оксфорді було виділено цефалоспорин С — він не мав клінічної цінності, але його хімічні модифікації дозволили створити ефективні антибактеріальні засоби. Першим з них став цефалотин, який почали масово виробляти з 1964 р.

В основі хімічної структури цефалоспоринів лежить 7-аміноцефалоспоранова кислота. Головна відмінність цефалоспоринів від пеніцилінів — їхня більша стійкість до руйнування бактеріальними β-лактамазами.

Механізм антибактеріальної дії

Як і пеніциліни, цефалоспорини чинять бактерицидну дію, блокуючи синтез основного компонента клітинної стінки бактерій — пептидоглікану. Порушення структури клітинної стінки призводить до осмотичного лізису та загибелі бактерії. Блокування синтезу пептидоглікану відбувається шляхом необоротного інгібування цефалоспоринами ферменту транспептидази, яка відповідає за утворення в пептидоглікані пептидних зшивок. Фермент транспептидаза є мішенню всіх β-лактамних антибіотиків, отже, отримав назву «пеніцилінзв’язувальний білок» (ПЗБ).

Класифікація та активність цефалоспоринів

Перші антибіотики групи цефалоспоринів проявляли активність переважно щодо грампозитивних бактерій, але пізніше були синтезовані похідні, ефективні переважно проти грамнегативних бактерій. Створення нових цефалоспоринів було також спрямоване на подолання резистентності мікроорганізмів.

До першого покоління цефалоспоринів відносять лікарські засоби, створені в 60-х років минулого століття: цефалоридин, цефалотин, цефазолін, а також низка пероральних препаратів — цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор тощо. Препарати активні проти грампозитивних бактерій — стрептококів та чутливих до метициліну стафілококів; неактивні проти MRSA та ентерококів. Серед грамнегативних вони вражають Proteus mirabilis, деякі Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae (так звані бактерії PEcK); неактивні проти Bacteroides fragilis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Enterobacter spp. Цефалоспорини першого покоління легко піддаються гідролізу β-лактамазами грамнегативних бактерій. Їх використовують для передопераційної підготовки, лікування неускладнених інфекцій шкіри, м’яких тканин і верхніх дихальних шляхів.

У 70-ті роки у клінічну практику були запроваджені цефалоспорини другого покоління — цефамандол, цефуроксим, цефаклор, цефотіам, цефсулодин, цефокситин, цефотетан, цефіметазол, які були більш стабільними до дії β-лактамаз, ніж їхні попередники. Останні три засоби відносять до групи цефаміцинів — це β-лактамоподібні антибіотики з вираженою антианаеробною активністю. Для цефалоспринів другого покоління характерна знижена порівняно із засобами першого покоління активність щодо грампозитивних бактерій та підвищена — щодо грамнегативних. Окрім бактерій PEcK, вони вражали Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes та деякі види Neisseria. Обмеженням застосування препаратів при госпітальних інфекціях була невисока активність щодо Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris і нечутливість до них у Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp. Цефалоспорини другого покоління призначають при неускладнених інфекціях шкіри, м’яких тканин, сечових шляхів, верхніх та нижніх дихальних шляхів.

Читайте також: Пеніциліни — антибіотики, з яких усе починалось

Цефалоспорини третього покоління — цефтріаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон, цефіксим, цефтибутен, цефлодоксим, цефодизим, цефетамет — характеризуються високою активністю щодо більшості грамнегативних бактерій. Це зробило їх основними засобами у лікуванні госпітальних антибіотикорезистентних інфекцій, хоча через поширення β-лактамаз розширеного спектра вони поступово втрачають ці позиції. Цефалоспорини третього покоління здатні проникати в ЦНС, що робить їх ефективними у лікуванні менінгіту, спричиненого різними збудниками. Активність цих засобів проти стафілококів і стрептококів нижча, ніж цефалоспоринів першого та другого поколінь. Цефалоспорини третього покоління показані при інфекціях черевної порожнини, сепсисі, бактеріальному менінгіті. Пероральні цефалоспорини третього покоління застосовують при неускладнених інфекціях ЛОР-органів, дихальних і сечових шляхів.

Природною стійкістю до цефалоспоринів характеризуються внутрішньоклітинні збудники (мікоплазми, хламідії, рикетсії), а також легіонели, лістерії, мікобактерії, у тому числі туберкульозна паличка

У кінці 80-х років минулого століття були створені препарати четвертого покоління (цефпіром, цефепім), які поєднували високу активність цефалоспоринів першого і другого поколінь щодо стафілококів та третього покоління — щодо грамнегативних бактерій. Це цвіттер-іони, які можуть проникати через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій. Для цефалоспоринів четвертого покоління характерна підвищена стійкість до β-лактамаз порівняно з такою препаратів третього покоління. Їх також можна застосовувати для лікування інфекцій, зумовлених Pseudomonas aeruginosa. Деякі засоби можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр. Отже, препарати четвертого покоління застосовують при інфекціях, спричинених полірезистентною флорою, важких госпітальних інфекціях і менінгіті.

П’яте покоління цефалоспоринів з’явилося вже у 2000 роки і наразі представлено цефтобіпролом, цефтароліном і цефтолозаном. Цефтабіпрол чинить потужну антипсевдомонадну дію та є відносно нечутливим до розвитку резистентності. Цефтаролін активний щодо MRSA, але не має антипсевдомонадної активності. Цефтолозан ефективний в лікуванні ускладнених внутрішньочеревних інфекцій та інфекцій сечових шляхів. Ці препарати використовують при важких інфекціях, нечутливих до цефалоспоринів четвертого покоління.

Стійкість до цефалоспоринів

Наразі серйозною проблемою є поширення стійкості патогенних бактерій до цефалоспоринів третього покоління. Резистентність мікроорганізмів до цефалоспоринів може бути спричинена одним із таких механізмів: модифікація ПЗБ, яка приводить до зниження спорідненості до нього цефалоспоринів; інактивація цефалоспоринів β-лактамазами; порушення проникності мікробної клітини для антибіотика.

Модифікація ПЗБ характерна для грампозитивних бактерій, тоді як продукція β-лактамаз має найбільше клінічне значення для розвитку резистентності грамнегативних бактерій. Нагадаємо, що β-лактамази поділяють на чотири класи.

β-Лактамази класу А (пеніцилінази) чутливі до інгібування клавуланатом. Найбільш поширеними є β-лактамази TEM-1 і SHV-1, які переважно не здатні руйнувати цефалоспорини, проте вони є попередниками так званих β-лактамаз розширеного спектра, що руйнують цефалоспорини третього покоління.

Читайте також: Аміноглікозиди

β-Лактамази класу В (метало-β-лактамази, або карбапенемази) потребують для роботи іонів цинку або важких металів. Вони не інгібуються клавуланатом або сульбактамом. Найвідомішою є метало-β-лактамаза Нью-Делі, яка надає бактерії стійкість майже до всіх β-лактамних антибіотиків.

β-Лактамази класу C (цефалоспоринази) на відміну від пеніциліназ мають структуру, яка дозволяє їм руйнувати всі β-лактами, окрім карбапенемів. Вони можуть продукуватися будь-якими грамнегативними бактеріями окрім Salmonella та Klebsiella, не інгібуються клавуланатом. Прикладом є β-лактамаза Amp C.

β-Лактамази класу D (оксацилін-гідролізуючі ферменти) не руйнують цефалоспоринів.

Небажані реакції*

Найбільш поширені побічні ефекти цефалоспоринів:

• розлади з боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, псевдомембранозний коліт;
• місцеві реакції: при в/м введенні — біль та інфільтрат, при в/в уведенні — флебіт.

Також застосування цефалоспоринів може спричиняти:

• алергічні реакції: кропивницю, висипку, мультиформну еритему, лихоманку, еозинофілію, сироваткову хворобу, бронхоспазм, набряк Квінке, анафілактичний шок;
• запаморочення, головний біль; при призначенні у високих дозах пацієнтам з порушеною функцією нирок — судоми;
• підвищення рівня печінкових трансаміназ; цефтріаксон у високих дозах може спричиняти холестаз і псевдохолелітіаз;
• кандидоз порожнини рота та піхви.

Попередження*

• Цефалоспорини дозволені для використання в період вагітності за наявності показань до обов’язкового їх призначення.
• Цефалоспорини проникають у грудне молоко в низьких концентраціях. Під час лікування слід припинити годування груддю.
• У людей похилого віку, а також у хворих із нирковою недостатністю режим дозування цефалоспоринів (крім цефтріаксону та цефоперазону) потребує корекції.

Взаємодії*

• Антациди зменшують всмоктування пероральних цефалоспоринів у травному тракті.
• Інтервал між прийомами цих засобів має становити не менше 2 год.
• При поєднанні цефалоспоринів з антикоагулянтами та антиагрегантами додатково підвищується ризик кровотеч, особливо шлунково-кишкової.
• Вживання алкоголю при застосуванні цефоперазону може спричинити дисульфірамоподібну реакцію.
• У разі комбінації цефалоспоринів із аміноглікозидами та/або петльовими діуретиками, особливо у пацієнтів із порушенням функцій нирок, підвищується ризик нефротоксичності.

Антибактеріальні засоби групи цефалоспоринів протипоказані пацієнтам із алергічною реакцією на будь-які β-лактамні антибіотики.

* Повний перелік протипоказань, побічних реакцій та взаємодій дивіться в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

“Фармацевт Практик” #3′ 2019