Наука

Дисфункция эндотелия: профилактика прежде всего!

Эндотелиальная дисфункция является новой нозологической формой, вызывающей пристальное внимание врачей и фармакологов. О современных воззрениях на эндотелиальную дисфункцию и возможности ее фармакологической коррекции рассказывает Анатолий Соловьев, д-р мед. наук, профессор, зав. отделом фармакологии клеточных сигнальных систем и экспериментальной терапии, руководитель Межведомственной лаборатории доклинического изучения лекарственных средств ГУ «Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины», дважды лауреат Государственной премии Украины

— Анатолий Иванович, что собой представляет эндотелий и какова его роль в жизнедеятельности человека?

— Роль эндотелия в жизнедеятельности человека чрезвычайно велика. Как говорят: «Нам столько лет, сколько нашему эндотелию». Только благодаря эндотелию констрикторное действие циркулирующих в крови вазоактивных веществ трансформируется в дилатацию, то есть в расслабление. Именно он обеспечивает тонкую «подгонку» уровня кровоснабжения органов к их метаболическим потребностям.

Эндотелий представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимального происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей. Эндотелиальные клетки являются единственным видом клеток организма, которые контактируют непосредственно с кровью. Суммарная масса эндотелиоцитов у взрослого человека достигает 1,5–1,8 кг, а площадь всех эндотелиальных клеток сравнима с площадью футбольного поля.

Однако сосудистый эндотелий — это не просто полупроницаемый барьер между кровью и тканями, это самый большой и активный эндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Сбалансированное выделение эндотелием различных регуляторных веществ (дилататорных и констрикторных, агрегантных и дезагрегантных, тромботических и антикоагулянтных, ангиогенных и др.) и определяет целостную работу системы кровообращения. Это сложнейшая «биохимическая кухня», включающая системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы.

— Каковы наиболее значимые результаты изучения эндотелия?

— Изучая действие лекарств на сосуды, Роберт Фарчготт — профессор фармакологии из Университета штата Нью-Йорк, впервые обратил внимание на то, что одинаковые лекарства в одних случаях вызывают расширение, а в других — сужение тех же сосудов. Ученого заинтересовало, могут ли противоположные результаты зависеть от состояния внутренней поверхности (эндотелия) клеток внутри кровеносных сосудов.

В 1980 г. в эксперименте с ацетилхолином он обнаружил, что это вещество расширяет кровеносные сосуды в тех случаях, когда стенка сосудов не повреждена. Р. Фарчготт пришел к выводу, что неповрежденные эндотелиальные клетки продуцируют неизвестный доселе сигнал, расслабляющий гладкомышечные клетки сосудов.

Как говорят: «Нам столько лет, сколько нашему эндотелию»

Этот сигнал молекулы ученый назвал «endothelium-derived relaxing factor» (EDRF). А уже в 1998 г. определение роли азота оксида (NO) как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы было признано одним из самых важных открытий века в области физиологии и удостоено Нобелевской премии.

— Какие заболевания сопровождаются дисфункцией эндотелия?

— Сосудистый эндотелий занимает «стратегическое» положение в организме и поэтому является первой и основной мишенью для любых повреждающих факторов. Дисфункция эндотелия отмечается при самых различных патологических состояниях — заболеваниях органов сердечно-сосудистой и дыхательной систем, почек, а также при обменных и гормональных нарушениях, венозной патологии нижних конечностей, заболеваниях органов пищеварительного тракта, ревматологических и онкологических заболеваниях, в акушерской и стоматологической практике, при полиорганной недостаточности и многих других заболеваниях.

Сбалансированное выделение эндотелием различных регуляторных веществ  определяет целостную работу системы кровообращения. Это сложнейшая «биохимическая кухня», включающая системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы

— Что Вы можете сказать о современных возможностях оценки функционального состояния эндотелия?

— В последние два десятилетия благодаря применению амплитудно-частотного вейвлет-анализа (англ. wavelet — всплеск) колебаний кровотока при лазерной допплеровской флоуметрии появилась техническая возможность оценивать функциональное состояние эндотелия на уровне сосудов микроциркуляторного русла. Этот новейший способ диагностики различных микроциркуляционных нарушений отличается объективностью, точностью и высокой чувствительностью, а полученные данные обрабатываются с помощью компьютерной программы. В результате врач может исследовать активную и пассивную модуляцию тканевого кровотока. Этот диагностический метод широко используют для индивидуального подбора лечения, поскольку он позволяет определить общий и локальный уровень периферической перфузии.

— Какова в настоящее время стратегия терапии при эндотелиальной патологии?

— Появилось новое стратегическое понятие — васкулярная медицина. Ее основой служат базовые знания об эндотелии — могучем эндокринном органе, и процессах, происходящих в его клетках, которые становятся теперь все более понятными, однако до сих пор не перестают удивлять своей сложностью, как, впрочем, и гладкомышечные клетки сосудов.

Читайте также: «Секреты» сосудистого тонуса

Современная терапевтическая стратегия в отношении эндотелиальной патологии направлена на ограничение действия одних эндотелиальных факторов, компенсацию дефицита других и восстановление их функционального баланса. Например, нитратсодержащие препараты компенсируют дефицит эндогенного NO; антагонисты Ca2+ «сдерживают» активность ангиотензина II и эндотелина в гладкомышечных клетках сосудов, облегчая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, помимо снижения синтеза ангиотензина II, препятствуют разрушению кининов; недавно появившиеся ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 тормозят активность пептида. Однако базовое лечение эндотелиальных дисфункций пока отсутствует.

— Так какие же конкретные действия должен предпринимать лечащий врач в соответствии с этой стратегией?

— Все зависит от причины возникновения дисфункции эндотелия. Так, оценка такой дисфункции, как нарушения эндотелийзависимой вазодилатации, вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Во многих работах представлены данные о том, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений. Отказ от такой вредной привычки, как курение, способствует улучшению функции эндотелия. Жирная еда приводит к ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц. Прием антиоксидантов, например, витаминов Е и С, способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии. Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности.

Современная терапевтическая стратегия в отношении эндотелиальной патологии направлена на ограничение действия одних эндотелиальных факторов, компенсацию дефицита других и восстановление их функционального баланса

Улучшение контроля гликемии у больных сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции дисфункции эндотелия, а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией обусловливает нормализацию функции эндотелия, что значительно снижает частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов.

При этом такое «специфическое» воздействие, направленное на улучшение синтеза NO у пациентов с ИБС или гиперхолестеринемией, как, например, заместительная терапия L-аргинином — субстратом NO-синтазы, также приводит к коррекции дисфункции эндотелия. Аналогичные данные получены также при применении важнейшего кофактора NO-синтазы — тетрагидробиоптерина — у больных с гиперхолестеринемией.

Читайте также: Как исследуют ионные каналы, или Необычные «помощники» фармакологов

Известно, что применение витамина С в качестве антиоксиданта в целях уменьшения деградации NO, также улучшает функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и ИБС. Таким образом, существует реальная возможность воздействовать на систему синтеза NO независимо от причин, вызвавших его дефицит.

— Проводятся ли дальнейшие исследования для выявления возможности более эффективного воздействия на дисфункцию эндотелия?

— В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергают проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на дисфункцию эндотелия при ИБС уже обнаружено для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно увеличивая синтез и снижение деградации NO.

Позитивные результаты воздействия на эндотелий получены также по данным клинических испытаний антагонистов кальция, однако, механизм этого воздействия остается невыясненным.

Новым направлением в развитии фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиального NO и тем самым улучшающих функцию эндотелия. Другими словами, нужны таргетные эндотелиотропные препараты.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно влияют и на ряд других важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкомышечных клеток сосудов, рост мезангиальных структур, новообразований, состояние экстрацеллюлярного матрикса, определяя тем самым скорость прогрессирования артериальной гипертензии и ее осложнений. Дисфункция эндотелия как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда связана прежде всего с дефицитом синтеза NO — важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но важно помнить, что от него зависят структурные изменения сосудистой стенки.

Поэтому коррекция дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Подготовил Руслан Примак
канд. хим. наук

“Фармацевт Практик” #4′ 2018