Как защититься от бактерий: новые свойства известных препаратов
Борьба с микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам, – одна из актуальнейших медицинских проблем в мире. Сотни научных центров ищут новые лекарства, способные защитить нас от смертельно опасных микробов, перед которыми человечество вдруг оказалось безоружным. Кто-то синтезирует новые перспективные вещества, кто-то анализирует природные соединения, а кто-то исследует давно известные препараты на предмет антимикробной активности. Действительно, в мире применяются тысячи лекарственных средств, однако для большинства из них известна лишь часть фармакологических эффектов. То и дел мы слышим о новых свойствах давно известных лекарств. Так, сахароснижающий препарат метформин, применяемый с 1958 года при сахарном диабете 2-го типа, оказался эффективен в снижении риска развития рака поджелудочной железы.
Читайте также: Древнее луковое «зелье» как мощнейший антибиотик
Так вот, известные препараты с хорошо изученным профилем безопасности сейчас активно тестируются на наличие противомикробной активности. Недавно ученые из Университета Калифорнии (США) обнаружили, что лекарственный препарат тамоксифен резко повышает эффективность лейкоцитов в борьбе с бактериями, в том числе, устойчивыми к антибиотикам (метициллин-резистентным стафилококком – MRSA), и способствует снижению смертности. Напомним, что тамоксифен – антагонист гормона эстрогена; недорогой лекарственный препарат, применяемый для лечения рака молочной железы и характеризующийся низкой частотой побочных эффектов. Авторы полагают, что тамоксифен может использоваться для борьбы с инфекциями в тех случаях, когда у пациента ослаблена иммунная система или антибиотики не эффективны.
Читайте также: “Умные” антибиотики
Давно известно, что тамоксифен связывается с эстрогеновыми рецепторами на клетке, что объясняет его эффект при раке молочной железы. Однако, тамоксифен действует не только таким образом. Например, препарат влияет на синтез клеткой сфинголипидов, в том числе, церамидов – липидных молекул, которые в свою очередь регулируют активность нейтрофилов – одного из подвидов лейкоцитов.
Чтобы изучить воздействие тамоксифена на нейтрофилы человека, исследователи инкубировали их вместе и обнаружили, что тамоксифен повышает у лейкоцитов подвижность и способность к фагоцитозу. Кроме того, обработанные тамоксифеном нейтрофилы продуцируют в 3 раза активнее «сети-ловушки». Следует пояснить, что нейтрофилы «охотяться» за бакетриями, используя своеобразную внеклеточную «ловчую сеть» – переплетенные нити ДНК с гистоновыми белками и различными антимикробными молекулами (на фото). По аналогии с апоптозом и некрозом такую «охоту» назвали «нетозом» (от англ. Neutrophil Extracellular Trap – NET).
Читайте также: Почему “не работают” антибиотики?
Тот факт, что другие антагонисты эстрогена не оказывали подобного влияния на лейкоциты, свидетельствует о том, что данный эффект не связан с эстрогеновыми рецепторами. В дальнейшем было показано, что активизация нейтрофилов связана с воздействием тамоксифена на уровень церамидов в клетке.
Ученые также тестировали тамоксифен в экспериментах на мышах: после введения препарата животных заражали MRSA, затем еще дважды вводили тамоксифен – через 1 и 8 часов – и наблюдали в течение 5 суток. В контрольной группе, не получавшей тамоксифена, погибали 100% животных, в то время как введение препарата обеспечило выживаемость 35% животных. При этом содержание бактерий MRSA в перитонеальной жидкости мышей, получавших тамокисфен, было в 5 раз меньше, чем в контроле.
Подводя итого, авторы предупреждают: во-первых, эффективность тамоксифена против MRSA не означает его эффективности против других возбудителей, так как многие патогенные микроорганизмы научились ускользать из «ловчих сетей» нейтрофилов; а, во-вторых, в отсутствие инфекции слишком большое количество «ловчих сетей» может навредить организму. Предполагается, что чрезмерное производство таких внеклеточных «сетей» лейкоцитами может быть связано с развитие таких заболеваний как бронхиальная астма и васкулит.
Читайте также:
При этом авторы подчеркивают, что обнаружение новых клеточных эффектов у тамоксифена имеет огромную важность уже сегодня, так как этот препарат ежедневно принимают сотни тысяч пациентов во всем мире.
* Corriden R, Hollands A, Olson J, Derieux J, et al. Tamoxifen augments the innate immune function of neutrophils through modulation of intracellular ceramide // Nature Communications, 2015, 6, Article number: 8369. DOI:10.1038/ncomms9369
На фото: лимфоцит (нейтрофил) и его “ловчая сеть” (желтый цвет); видны бактерии (оранжевый цвет), попавшие в “сеть”; сканирующая электронная микроскопия.
