Кишкова мікробіота та цукровий діабет
Кишкова мікробіота так чи інакше пов’язана з більшістю хронічних хвороб людини. Ми вже розглядали вплив кишкових мікроорганізмів на розвиток серцево-судинної та алергічної патології, а також на функціонування центральної нервової системи. Тепер зупинимося докладніше на впливі мікробіоти на метаболізм, зокрема на обмін глюкози. Сьогодні не викликає сумніву, що мікрофлора травного тракту має численні складні зв’язки з патогенезом цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, і хоча такі дані часто є суперечливими, вчені намагаються скористатися ними для розробки засобів профілактики та лікування цієї надзвичайно поширеної хвороби
Які бактерії пов’язані з розвитком цукрового діабету
За останнє десятиліття було проведено десятки досліджень мікробіоти пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, і більшість з них засвідчили, що із розвитком хвороби пов’язані специфічні таксони бактерій. На жаль, між собою результати цих робіт узгоджуються далеко не завжди. Серед закономірностей, які можна назвати більш-менш стійкими, треба відзначити, що роди Bifidobacterium (біфідобактерії), Bacteroides (бактероїди), Faecalibacterium (фекалібактерії), Akkermansia та Roseburia (розебурії) негативно пов’язані з діабетом (у хворих цих бактерій менше, ніж у здорових), тоді як роди Ruminococcus, Fusobacterium та Blautia позитивно пов’язані з діабетом (у хворих їх більше, ніж у здорових осіб). Найбільше протиріч спостерігаємо щодо представників роду Lactobacillus (лактобактерії), які очікувано часто виявляються в різних дослідженнях.
Представники роду Bifidobacterium впевнено очолюють перелік бактерій з потенційною антидіабетичною дією. В деяких роботах визначено навіть конкретні види біфідобактерій, що мають негативний зв’язок із цукровим діабетом у пацієнтів, які приймають метформін або перенесли операцію із шунтування шлунка: Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum, B. pseudocatenulatum, B. longum, B. dentium. Дію пробіотиків, що містять виключно біфідобактерії, у пацієнтів з діабетом не вивчали. Але є дані щодо тварин: додавання в їжу B. bifidum, B. longum, B. infantis, B. animalis, B. pseudocatenulatum, B. breve підвищувало толерантність до глюкози у мишей з діабетом.
Другим за чисельністю досліджень, що свідчили на його користь у пацієнтів з цукровим діабетом, був рід Bacteroides. Аналіз на рівні видів показав, що у пацієнтів з діабетом у кишечнику кількість Bacteroides intestinalis та Bacteroides vulgates зменшена, тоді як при ремісії після рукавної резекції шлунка збільшується чисельність Bacteroides stercoris. В експериментах на мишах з моделлю цукрового діабету додавання в їжу Bacteroides acidifaciens і Bacteroides uniformis підвищувало толерантність до глюкози та знижувало інсулінорезистентність.
Розебурії та фекалібактерії також рідше виявляли у пацієнтів з діабетом, ніж у здорових осіб. Однак зменшення кишкової популяції фекалібактерій часто спостерігали на фоні антидіабетичної терапії (прийом метформіну) та після баріатричного втручання тощо. Окремо досліджували вид фекалібакетрій F. prausnitzii: він мав негативний зв’язок із діабетом, а також позитивно впливав на функції печінки у мишей з метаболічним синдромом, але вплив на толерантність до глюкози наявних на ринку пробіотиків з F. prausnitzii дослідники чомусь не вивчали. В експериментах і у тварин, і у людей позитивний вплив на метаболізм глюкози чинив нещодавно описаний представник нормальної мікробіоти людини — Akkermansia muciniphila.
Читайте також: Чи допоможе фітогормон спокою у боротьбі з цукровим діабетом
Для лактобактерій встановлено стійкий зв’язок із цукровим діабетом — для одних видів позитивний, для інших — негативний. Наприклад, у пацієнтів з діабетом спостерігали збільшення популяції L. acidophilus, L. gasseri, L. salivarius та зменшення — L. amylovorus. В експериментах на тваринах виявлено позитивний вплив на толерантність до глюкози пробіотиків з L. plantarum, L. reuteri, L. casei, L. curvatus, L. gasseri, L. paracasei, L. rhamnosus, L. sakei. У клінічних дослідженнях L. sporogenes, L. casei Shirota та L. reuteri зменшували вираженість симптомів, пов’язаних з діабетом. У кишечнику мешкає величезна кількість різноманітних лактобактерій, і, схоже, їхній вплив на обмін речовин відрізняється не лише для видів, а навіть для штамів одного виду, що може пояснити суперечливі дані досліджень на рівні роду Lactobacillus.
Можливі механізми впливу мікробіоти на розвиток цукрового діабету
Кишкова мікробіота може чинити вплив на розвиток метаболічних хвороб, зокрема цукрового діабету, багатьма різними шляхами. Розглянемо декілька найбільш значущих.
Вплив на запальний процес. При діабеті спостерігається підвищення рівня прозапальних цитокінів, хемокінів та білків гострої фази запалення. Серед кишкових мікроорганізмів та продуктів їхньої життєдіяльності є такі, що провокують ендотоксемію та слабке запалення (особливо ліпополісахариди), а є такі, що активують протизапальні цитокіни та хемокіни. До перших можна віднести представників роду Ruminococcus і Fusobacterium, які стимулюють прозапальні цитокіни. До других належать зокрема Roseburia intestinalis, Bacteroides fragilis, Akkermansia muciniphila, L. plantarum, L. casei, що стимулюють продукцію інтерлейкінів 10 та 22 (IL-10 та IL-22). А деякі лактобактерії (L. plantarum, L. paracasei, L. casei) зменшують вираженість запалення шляхом інгібування прозапальних цитокінів. L. paracasei та F. prausnitzii, а також розебурії та фекалібактерії, що продукують масляну кислоту, інгібують активність ядерного фактора NF-kB, який контролює експресію генів імунної відповіді.
Читайте також: Як зріст та довжина ніг впливають на ризик цукрового діабету
Проникність стінки кишечнику. Для діабету характерно підвищення проникності стінки кишечнику, що призводить до потрапляння продуктів життєдіяльності бактерій у кров та розвитку ендотоксемії. У дослідах на мишах встановлено, що два види «корисних» щодо цукрового діабету бактерій, Bacteroides vulgatus і B. dorei, посилюють у товстому кишечнику експресію генів, які відповідають за щільний контакт між клітинами епітелію та зменшують таким чином проникність стінки кишечнику та ендотоксемію. Інша пробіотична бактерія, Akkermansia muciniphila, зменшує проникність стінки кишечнику шляхом активації 5’АМФ-активованої протеїнкінази в епітелії, а також інгібування канабіноїдного рецептора 1 в кишечнику.
Метаболізм глюкози. Кишкова мікробіота може впливати на патогенез діабету через шляхи перетворень глюкози та інсулінорезистентність в основних метаболічних органах і тканинах, таких як печінка, м’язи або жир, а також шляхом впливу на перетравлення цукрів у травному тракті та продукцію інтестинальних гормонів, що контролюють цей процес. Наприклад, потенційний пробіотик Bifidobacterium lactis може підвищувати синтез глікогену та знижувати гліконеогенез у печінці, а також поліпшувати перенесення глюкози в клітини за допомогою глюкозного транспортера (GLUT4) та існулінстимульоване поглинання глюкози. Посиленням експресії GLUT4 в м’язах зумовлений антидіабетичний ефект L. gasseri BNR17. А бактерії Akkermansia muciniphila і L. plantarum знижують експресію печінкової флавін-монооксигенази 3 (Fmo3) — ключового ферменту метаболізму ксенобіотиків, вимкнення якого попереджає розвиток гіперглікемії та гіперліпідемії в інсулінорезистентних мишей. L. casei може послаблювати інсулінорезистентність шляхом підвищення рівня мРНК фосфоінозитид-3-кінази, субстрату інсулінового рецептора 2, АМФК та синтезу глікогену в печінці. L. rhamnosus, своєю чергою, поліпшує чутливість до інсуліну шляхом підвищення рівня гормону адипонектину, що синтезується білою жировою тканиною. Деякі види лактобактерій, а також Akkermansia muciniphila здатні інгібувати активність альфа-глюкозидаз, що попереджає гідроліз складних цукрів та зменшує постпрандіальну гіперглікемію. Масляна кислота, яку виділяють різні бактерії, може виступати лігандом рецепторів, пов’язаних з G-білком, та стимулювати виділення інтестинальних гормонів — глюкагоноподібних пептидів (GLP-1 і GLP-2) та пептиду тирозин-тирозин (PYY). Біфідо- та лактобактерії виробляють гідролази жовчних кислот, які перетворюють первинні кон’юговані жовчні кислоти на вторинні, які, своєю чергою, шляхом активації мембранних рецепторів жовчних кислот індукують виділення гормону GLP-1.
Читайте також: Як жирні молочні продукти впливають на ризик цукрового діабету
Окиснення жирних кислот, витрати енергії. Збільшення інтенсивності окиснення жирних кислот та витрат енергії при зменшенні синтезу жирних кислот має позитивний вплив на ожиріння та, відповідно, діабет. Akkermansia muciniphila, Bacteroides acidifaciens, L. gasseri та коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), до яких належить згадана вище масляна, посилюють окиснення жирних кислот у жировій тканині. Описано також шляхи стимулювання КЛЖК (масляною, пропіоновою та уксусною кислотами) окиснення жирних кислот у м’язах та в печінці.
Мікробіота та антидіабетична терапія
Окремим важливим питанням є взаємодія мікробіоти та лікарських засобів. Відомо, що різні ліки, зокрема антибіотики та антидіабетичні препарати, можуть змінювати склад мікробіоти у пацієнта і таким чином впливати на перебіг діабету. І навпаки, мікробіота людини може позитивно або негативно впливати на фармакодинаміку та фармакокінетику ліків. Виявлено додатковий механізм гіпоглікемічного впливу метформіну при цукровому діабеті, опосередкований кишковою мікробіотою хворого. У пацієнтів, які отримували метформін, на фоні лікування значно зменшувалася в кишечнику кількість бактерій Bacteroides fragilis, які руйнують солі жовчних кислот, та відповідно підвищувалася концентрація однієї із жовчних кислот — глікоурсодезоксихолевої (GUDCA). А остання, як виявилося, є антагоністом кишкового фарнезоїдного рецептора Х (FXR) та забезпечує зниження в крові хворих рівня білкового фактора росту фібробластів 19 (FGF19) і поліпшення показників метаболізму глюкози.
В експериментах на мишах при вивченні ефектів пробіотиків (наприклад, Bifidobacterium animalis ssp. lactis 420), пребіотиків (наприклад, полідекстрози) та їхніх комбінацій з метформіном або ситагліптином виявилося, що додавання про- та/або пребіотика до антидіабетичного засобу підвищує ефективність останнього — поліпшує глікемічний контроль та чутливість до інсуліну.
Попри те, що участь кишкової мікробіоти в патофізіології цукрового діабету доведено в численних дослідженнях, вчені лише на початку шляху. Поки вивчено лише окремі зв’язки та механізми впливу. Мультиорганність, багатофакторність та гетерогенність діабету, з одного боку, та складність кишкової мікробіоти — з іншого зумовлюють відсутність пояснень цього та сповільнюють прийняття відповідних рішень (таких, наприклад, як фекальна трансплантація від здорових донорів пацієнтам з цукровим діабетом). Не дивно, що вчені все частіше відзначають необхідність максимальної персоналізації антидіабетичного лікування, коли оптимальну комбінацію лікарських засобів та пробіотиків для кожного пацієнта обирають на основі вивчення як його власного геному, так і мікробіому.
Читайте також: Спосіб життя та харчування при цукровому діабеті
Підготувала Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
“Фармацевт Практик” #4′ 2020
