Гідрогелі: від підгузків до штучних органів
Завдяки високому вмісту води, поруватій структурі, пластичності та пружності гідрогелі дуже подібні до живих тканин. Якщо додати до цього біосумісність, відносну легкість надання їм необхідних властивостей, здатність до біодеградації та властивість поступово вивільняти із пор завантажені туди молекули, то зрозуміло, чому застосування гідрогелів набуло такої шаленої популярності в медицині та інших сферах
Наче губка
Гідрогелі — тривимірні гідрофільні полімерні мережі, здатні набухати у рідині. Кількість води, яку може утримувати гідрогель, коливається в широких межах та може досягати маси, у тисячу разів більшої, ніж маса гідрогелю в сухому стані. Ступінь гідратації гелю залежить як від складу полімеру, з якого побудований каркас гідрогелю, так і від природи середовища. Зшивки між полімерними ланцюжками гелю можуть бути хімічними (ковалентні зв’язки) — такий гель називають перманентним і він є хімічно стабільним, а можуть бути фізичними (переплетіння полімерних ланцюжків, водневі, іонні, гідрофобні взаємодії) — тоді такий гель називають оборотним і він може дезінтегрувати та розчинятися.
Гідрогелі поділяють на природні та синтетичні. Природні створюють із колагенів, декстрану, пектинів, фіброїну шовку, похідних хітозану, альгінатів, гіалуронової кислоти тощо. Вони нетоксичні, біосумісні та здатні до біодеградації, але їх використання обмежене через те, що деталі їхньої структури та умови полімеризації не завжди відомі, тому керувати їх властивостями досить важко.
Читайте також: Медицина будущего: биопринтинг
Синтетичні гідрогелі, які створюють із таких полімерів, як поліетиленгліколь, та його похідні — акрилати, поліакриламід, полігліколева кислота, полівіниловий спирт, забезпечують більш відтворювані результати та дають можливість керувати їхньою механічною міцністю, еластичністю, швидкістю біодеградації, біологічною та хімічною поведінкою в організмі. Основною проблемою для синтетичних гідрогелів є пошук нетоксичних складових.
Коли сухий гідрогель починає адсорбувати воду, перші молекули води, що входять до мережі, гідратують полярні гідрофільні групи — таку воду називають первинно-зв’язаною. Якщо полярні групи гідратовані, полімерна мережа набухає і стають доступними гідрофобні групи, з якими також взаємодіє вода. Її називають вторинно-зв’язаною. На наступному етапі вода (так звана вільна вода) надходить в пори гідрогелю завдяки осмотичній силі розчину, поки остання не врівноважиться пружністю полімерної мережі.
Змінюючи склад мономерів, з яких побудовано полімери каркасу гідрогелю, а також природу та ступінь зшивки полімерів, можна цілеспрямовано «налаштовувати» структуру та властивості гідрогелю для виконання конкретних завдань. Більше того, можна створювати гелі, які передбачуваним чином реагуватимуть на зовнішні сигнали — зміну температури, рН, хімічного складу середовища, освітленості тощо. Такі гідрогелі отримали назву «розумні».
Гідрогелевим продуктам можна надавати різноманітну форму: пластин, мікрочастинок, наночастинок, дисків, плівок, робити гідрогелеве покриття тощо. Для отримання складної пористої мікроархітектури гелю використовують 3D-друк, стереолітографію, мікрофлюїдику.
Застосування гідрогелів: побут, лабораторія, клінічна практика
Сьогодні гідрогелі можна зустріти буквально на кожному кроці: у продуктах харчування (желе та студні), гігієнічних продуктах (одноразові підгузки, прокладки, пелюшки), косметиці (маски для обличчя), фільтрах для води. Їх використовують у наукових дослідженнях (для розділення сумішей молекул шляхом електрофорезу та хроматографії, для культивування бактерій), у садівництві та флористиці (для забезпечення рослин вологою та добривами), для ароматизації повітря (як носії для ароматних летючих речовин) тощо. Гідрогелі є перспективними сорбентами для очищення повітря та води від забруднень, в тому числі для збирання розлитої на воді нафти. Розглянемо основні сфери застосування гідрогелів у медицині.
У лікуванні ран гідрогелеві матеріали здобули авторитет вже давно. Їх досить широко використовують у лікуванні опікових, трофічних, післяопераційних ран, для захисту ран від бактеріальних та механічних пошкоджень. Зазвичай вони складаються з природних полімерів: желатину, гіалуронової кислоти, целюлози тощо. Наповнення гідрогелів лікарськими засобами — знеболювальними, кровоспинними, антимікробними — пришвидшує загоєння пошкодженої шкіри. Гідрогелеві засоби для лікування ран часто мають у складі каркас із синтетичної тканини, що підвищує міцність матеріалу та полегшує користування ним. Можливість виготовлення гідрогелевих засобів великих розмірів робить їх засобами екстреної допомоги при великих опіках («протиопікові покривала»). Гідрогелеві пов’язки захищають рану від зовнішніх впливів, формують на пошкодженій шкірі середовище з постійною вологістю, створюють ефективний бар’єр від проникнення патогенів. Сучасні гідрогелеві засоби для лікування ран можуть також містити клітини для прискорення регенеративних процесів — кератиноцити або фібробласти, алогенні або аутогенні.
У лікуванні ран та опіків широко застосовують «розумні» гідрогелі, зокрема такі, що реагують на зміну кислотності середовища. Наприклад, гідрогель при нормальному (7,4) pH крові здатний утримувати в собі антимікробний засіб. При запаленні відбувається підкислення середовища, що спричиняє розширення пор гелю та вихід з них препарату. Щойно запалення минає, pH стає нейтральним і вивільнення ліків припиняється.
Читайте також: Нанодоставка лекарств с контролируемым высвобождением
В стоматології гідрогелі використовують для загоювання ран, як протизапальні та антисептичні покриття, а також з метою ремінералізації емалі. Триває розробка гідрогелів для відновлення пульпи та періодонта. Запропоновано різні рецептури гідрогелів, які здатні стимулювати проліферацію клітин пульпи (дентиногенез) та ангіогенез. До їхнього складу, окрім природних та синтетичних полімерів, що утворюють каркас, антимікробних засобів, солей кальцію, амінокислот, можуть входити фактори росту фібробластів, які в нормі містяться в позаклітинному матриксі та, крім іншого, беруть участь у формуванні емалі та дентину в період ембріогенезу.
Гідрогелі — зручні засоби доставки ліків, адже вони забезпечують поступове вивільнення активної речовини, що дозволяє підтримувати її високу локальну концентрацію протягом тривалого періоду. Швидкість вивільнення можна регулювати, змінюючи структуру гелю та його фізико-хімічні властивості. У першому випадку можна створити в гелі пори певного розміру або закласти певну швидкість руйнування гелевого каркасу, в другому — йдеться про «розумні» гідрогелі, які можуть вивільняти ліки при певних змінах середовища. Наприклад, запропоновано гідрогелі, що можуть збільшувати пори та вивільняти інсулін у відповідь на підвищення концентрації глюкози, вивільняти протигрибковий препарат при «зустрічі» з ергостеролом — характерним компонентом клітинної мембрани грибів, поступово вивільняти тимолол під дією лізоциму сліз тощо.
У виробництві м’яких контактних лінз гідрогелі історично стали першим матеріалом. Гідрогелеві лінзи добре сумісні з тканинами ока, практично не спричиняють алергічних реакцій, м’які, містять багато вологи. Однак вони погано пропускають кисень, в таких лінзах очі не «дихають», їх не радять носити більше 8 год безперервно. Через це популярність здобули силікон-гідрогелеві лінзи: вони більш жорсткі та можуть спричиняти алергічні реакції, але краще пропускають кисень та підходять для тривалого носіння. Останнім часом гідрогелеві та силікон-гідрогелеві лінзи пропонують використовувати для доставки ліків. При застосуванні очних крапель лише 5% лікарського препарату адсорбується в рогівку, решта може зі сльозами потрапити в носоглотку, а звідти — в кровотік, що загрожує небажаними ефектами. Підвищити біодуступність очних ліків можуть гідрогелеві лінзи, які подовжують час контакту лікарського засобу з оком, забезпечують стабільність його дози, зменшують системний вплив препаратів.
Застосування гідрогелів в медицині почалося в 60-х роках ХХ ст. для створення м’яких контактних лінз
В тканинній інженерії гідрогелі використовують як каркаси, на яких вирощують клітини потрібних типів. Гідрогель слугує своєрідним позаклітинним матриксом, що стимулює проліферацію клітин. До нього додають клітинні фактори росту і метаболіти. Після періоду інкубації in vitro, коли каркас гідрогелю поступово руйнується, а клітини формують тканину, її пересаджують пацієнту.
Живі тканини, вирощені на гідрогелевому каркасі, в багатьох випадках можуть стати більш прийнятною альтернативою штучним імплантам, які мають дуже обмежені функції та зумовлюють проблеми з біосумісністю, або донорським органам, яких завжди не вистачає та у яких існують проблеми щодо генетичної сумісності. Але є у гідрогелів і недоліки, які ще належить вирішити: труднощі зі стерилізацією, певні незручності у використанні, недостатня механічна міцність та низька адгезивність.
Читайте також: Як перетворити внутрішньовенні ін’єкції на підшкірні?
Галуззю застосування гідрогелів, що швидко розвивається, є регенерація кісткової та хрящової тканин. Експериментальні гідрогелі створюють з використанням 3D-принтера, вони можуть мати міцну механічну основу (наприклад, полікапролактон), пори якої заповнюють менш міцними, але більш сумісними з клітинами природними полімерами, різними типами кальцію фосфату, факторами росту, а також клітинним компонентом — фібробластами, міобластами, хондробластами та/або стовбуровими клітинами. Після імплантації тваринам такого матеріалу клітини починають диференціюватися та рости, створюючи навколо себе позаклітинний матрикс на місці гідрогелю, що розсмоктується. До речі, гідрогелі (часто фібринові) можна використовувати для доставки в пошкоджену кісткову тканину та повільного вивільнення там факторів росту.
Створені із застосуванням гідрогелів живі тканини можуть вирішити низку проблем, що постають при розробці та доклінічному тестуванні лікарських засобів. Зокрема, завдяки їм можна поліпшити стандартизацію, пом’якшити етичні питання, детальніше вивчити токсичність, метаболізм та життєвий цикл ліків перед початком клінічних випробувань, що сприятиме зменшенню їхньої тривалості і вартості та зниженню ризиків останніх.
Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
“Фармацевт Практик” #1′ 2020
