Ліки «через ніс»: деякі перспективи назальних лікарських форм
Слизова оболонка носа — перспективний шлях неінвазивної доставки лікарських засобів. Вона відносно тонка та має добре кровопостачання. Порівняно зі слизовою оболонкою травного тракту слизова носа забезпечує швидшу адсорбцію більшої кількості препарату, адже він не руйнується кислотою і ферментами, не розводиться вмістом травного тракту, а після адсорбції не підлягає пресистемному метаболізму в печінці. Особливою «фішкою» інтраназального введення є можливість проникнення ліків через слизову оболонку, трійчастий та нюховий нерви безпосередньо в ЦНС — без подолання гематоенцефалічного бар’єра. Назальні лікарські форми потенційно є рішенням для багатьох препаратів, які проблематично доставити пероральним шляхом: малих полярних молекул, вакцин, гормонів, пептидів, білків, ДНК. Вже сьогодні існує чимало системних лікарських засобів для інтраназального застосування
Як доставити ліки на слизову оболонку носа?
Краплі. Назальні краплі — найпростіша лікарська форма для введення в носову порожнину. Їх зазвичай використовують для місцевого лікування риніту та риносунуситу різної етіології. Закапування проводять піпеткою або за допомогою флакона-крапельниці. Основні обмеження крапель пов’язані із неточністю дозування (значна частина ліків стікає задньою стінкою носоглотки в горло), порушеннями функцій війчастого епітелію, високим ризиком контамінації лікарського засобу мікроорганізмами під час застосування. У формі крапель виробляють назальні деконгестанти, антимікробні, проталергічні засоби тощо.
Спреї. В назальних спреях флакони містять ручні помпи, які дозволяють створювати із рідини або емульсії аерозолі та при цьому значно точніше за краплі відмірювати дозу лікарського засобу. Окрім конструкції помпи і розміру отвору на точність дозування та розмір крапель, що утворюються, впливають фізико-хімічні властивості препарату: в’язкість, поверхневий натяг. Своєю чергою, розмір крапель визначає, наскільки далеко в носову порожнину потрапить засіб. У формі спрею традиційно випускають ліки місцевої дії: деконгестанти, анестетики, антисептичні та антимікробні засоби, кортикостероїди. Але вже сьогодні на фармринку є чимало назальних спреїв, призначених для системної доставки лікарських засобів: суматриптан та золмітриптан для лікування нападів мігрені, гормон десмопресин як антидіуретичний засіб, гормон кальцитонін для лікування остеопорозу та інших захворювань кісток, гонадотропін-вивільняючий гормон-агоніст нафарелін для лікування ендометріозу, гонадотропін-вивільняючий гормон-агоніст бусерелін для лікування карциноми передміхурової залози, діазепам для купірування нападів кластерних та гострих повторюваних судом, налоксон для швидкої допомоги при передозуванні опіоїдами, нікотин для лікування нікотинової залежності тощо.
Гормон окситоцин у формі назального спрею використовують для посилення родової діяльності. Крім того, вчені досліджують терапевтичні ефекти назального окситоцину при низці психіатричних станів, зокрема, анорексії, посттравматичному стресовому розладі, аутизмі, шизофренії, тривожних розладах. Назальний окситоцин також дозволив виявити вплив гормону на поведінку людини (див. «Романтичний гормон», «Фармацевт Практик» № 2, 2019)
Гелі. Назальні гелі — це розчини або суспензії із пружньопластичною консистенцією, які наносять безпосередньо на слизову оболонку. До переваг гелів можна віднести пролонговану дію, відсутність постназального затікання через підвищену в’язкість та відповідно зменшення проковтування та витікання лікарського засобу з носа, можливість зменшення подразнення та пересушування завдяки зволожувальним компонентам, гіпоалергенність, високу біодоступність. Перспективною основою для назальних гелів є гідрогелі (див. «Гідрогелі: від підгузків до штучних органів», «Фармацевт Практик» № 1, 2020). Для системного застосування призначений, наприклад, назальний гель із вітаміном В12.
Читайте також: Тригери мігрені (рос.)
Назальні порошки. Створення назального лікарського засобу у формі порошку є доцільним у випадку нестабільності активної речовини у розчині або суспензії. Перевагами порошків є відсутність консервантів та стабільність, але можливість їхнього застосування залежить від багатьох факторів, зокрема, розчинності, розміру та аеродинамічних властивостей частинок. Крім того, проблемами можуть бути подразнення слизової оболонки компонентами препарату та точне дозування. У формі порошку для інтраназального введення випускають суматриптан для лікування нападів мігрені, гормон глюкагон для швидкого купірування тяжкої гіпоглікемії тощо. Для вдування порошків у порожнину носа можуть бути застосовані спеціальні пристрої — інсуфлятори.
Як вдосконалити назальні форми лікарських засобів?
Інтраназальна доставка лікарських засобів має низку обмежень. Зокрема, для інтраназального введення придатні лише ті ліки, що можуть бути введені у малому об’ємі. Небажаним є часте й тривале використання назальних лікарських засобів, адже це може негативно впливати на слизову оболонку, а її відновлення, в тому числі відновлення структури та функцій війчастого епітелію, може тривати кілька тижнів. Проблемою є також варіабельність у кількості препарату, що всмокталася у слизову оболонку, причому ця варіабельність зростає через різні причини: наявність у пацієнта захворювань верхніх дихальних шляхів, чутливість слизової оболонки до подразнень, навички пацієнта у користуванні дозувальним пристроєм тощо.
Через мукоциліарний кліренс чужорідні частинки та речовини дуже швидко виводяться зі слизової оболонки носа назовні або у порожнину ротоглотки. Щоб уповільнити цей процес, в назальні лікарські засоби додають біоадгезивні (мукоадгезивні) полімери, такі як карбомер (карбоксиполіетилен), карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, гіалуронати, гуарову камедь, альгінати, декстран, хітозан. Вони збільшують в’язкість лікарського засобу, забезпечують адгезію препарату до слизової оболонки та дозволяють контролювати темпи вивільнення активної речовини. Проте висока в’язкість лікарського засобу може гальмувати його дифузію крізь матрикс слизової оболонки та порушувати адсорбцію.
У формі назального спрею створено вакцину проти грипу. Вона містить ослаблені вірусні частинки чотирьох штамів вірусу грипу. Вакцину створено таким чином, щоб її можна було адаптувати під штами, актуальні в даному епідсезоні
Для того щоб підсилити проникнення лікарського засобу через щільний шар епітеліальних клітин, застосовують посилювачі проникнення, які мають тимчасово змінювати структуру епітелію. Загалом механізми посилення адсорбції лікарських засобів такі: відкриття щільних контактів між епітеліальними клітинами; зменшення мукоциліарного кліренсу; зниження ферментної активності; зменшення в’язкості та еластичності слизу. Ідеальний посилювач проникнення повинен: забезпечувати перенесення активної речовини крізь шар епітеліальних клітин; бути фармакологічно інертним (нетоксичним, неалергенним) у застосованій концентрації; не чинити подразнювальної або руйнівної дії на слизову оболонку; бути сумісним із активною речовиною та (бажано) поєднуватися з нею за рахунок нековалентних зв’язків. Переважна більшість посилювачів проникнення є поверхнево-активними речовинами. Отже, посилювати проникнення ліків крізь слизову оболонку носа можуть:
- метильовані α- і β-циклодекстрини;
- солі жирних кислот, зокрема олеїнової, лаурилової, каприлової;
- фосфоліпіди, наприклад, додеканоїл-L-фосфатидилхолін;
- солі жовчних кислот, наприклад, глікохолат або натрію глікодеоксихолат;
- хелатувальні агенти (зв’язують іони Са2+), наприклад, етилендіамінтетраацетат (EDTA), лимонна кислота, натрію цитрат, натрію саліцилати;
- гліколі, наприклад, n-глікофурол, n-етиленгліколі;
- інгібітори ферментів носового слизу (пептидаз, протеаз), такі як бестатин, камостат, лейпептин, апротинін тощо;
- співрозчинники — змішані системи таких розчинників, як гліцерин, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь.
Нові технології в інтраназальній доставці
Технологія мікросфер — одна з найбільш активно застосованих при створенні назальних форм лікарських засобів. Мікросфери захищають активні речовини від руйнування ферментами, збільшують час утримання препарату на слизовій оболонці та подовжують час вивільнення активної речовини. Доведено, що мікросфери з крохмалю підвищують назальну адсорбцію інсуліну, людського гормону росту, метоклопраміду, десмопресину. Мікросфери також часто створюють на основі хітозану, альгінатів, декстрану.
Наночастинки — активно досліджувані носії лікарських засобів, але щодо слизової оболонки носа дані про їхню ефективність є суперечливими. Окрім того, що розмір наночастинок є завеликим для проникнення крізь щільні контакти між клітинами слизової оболонки, їх можуть захоплювати імунні клітини слизової. Фізіологічно прийнятними матеріалами для створення наночастинок є полімолочна або полімолочногліколева кислота, хітозан, поперечно-зшитий мальтодекстрин, альбумін. Хітозанові мікросфери, зокрема модифіковані шляхом введення тіолових груп або залишків манози, активно вивчають як системи для інтраназальної доставки білків, пептидів, вакцин. Запропоновано методи, в яких проникнення лікарських наночастинок крізь слизову оболонку носа у головний мозок посилюють ультразвуковими хвилями.
Наноемульсії — перспективні носії для назальної доставки лікарських засобів у ЦНС. Так, при інтраназальному введенні лабораторним тваринам циклоспорину-А в наноемульсії олія-у-воді акумуляція ліків у мозку була вищою, ніж при інтраназальному введенні розчину або в/в введенні тієї самої наноемульсії.
Читайте також: Сублінгвальна і трансбукальна доставка лікарських засобів: стан справ
Ліпосоми — везикули, що утворені одним або кількома ліпідними бішарами із внутрішнім водним об’ємом, що може включати лікарський засіб. Перевагою ліпосом є те, що в них можна «запакувати» молекули різного розміру з широким діапазоном показників гідрофільності та рКа (константами кислотної дисоціації). Ліпосоми поліпшують назальну адсорбцію інсуліну та кальцитоніну, адже збільшують час утримання ліків на слизовій оболонці, захищають пептиди від руйнування ферментами та забезпечують проникнення крізь мембрани епітеліальних клітин.
Полімерні міцели — наноструктури, побудовані із амфіфільних молекул. При перевищенні певної концентрації у водному розчині вони здатні до самозбирання. При цьому утворюється гідрофобна порожнина, яка може включати ліпофільні молекули. Полімерні міцели можуть ефективно проникати крізь клітини носового епітелію шляхом ендоцитозу. Так, в експериментах на мишах міцели забезпечували швидке та ефективне потрапляння в головний мозок клоназепаму.
Системна інтраназальна доставка лікарських засобів уже увійшла в клінічну практику і, без сумніву, сфера її застосування найближчим часом буде активно зростати.
Підготувала Тетяна Ткаченко,
канд. біол. наук
“Фармацевт Практик” #5′ 2020
