Новий цефалоспорин долає всі відомі механізми резистентності
Консультативний комітет при FDA (США) рекомендував до схвалення цефалоспориновий антибіотик цефідерокол (cefideracol), створений компанією Shionogi & Co., Ltd, Японія. Це ін’єкційний антибіотик, який в США планують використовувати для лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, які спричинені чутливими грамнегативними антибіотиками. В Європі виробники розраховують на схвалення більш широкого переліку показань для цефідероколу.
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів найчастіше спричиняють Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae. Вони нерідко супроводжуються інфекцією кровотоку (уросепсис), для якої характерна висока смертність. Особливо важко піддаються лікуванню інфекції, стійкі до карбапенемів. Спроби лікувати ускладнені інфекції сечовивідних шляхів комбінаціями бета-лактамних антибіотиків з інгібіторами бета-лактамаз не вирішили проблем з резистентністю, що швидко поширюється, в першу чергу, лікуванню опираються бактерії, щякі несуть гени метало-бета-лактамаз. Наразі лікарям доводиться все частіше призначати антибіотики «останньої надії» на кшталт колістину або амікацину, які є вельми токсичними та також потроху втрачають ефективність через формування у бактерій стійкості до них.
Цефідеракол, як і інші цефалоспорини, є бета-лактамним антибіотиком. Але він має цілком унікальний для групи механізм проникнення через зовнішню мембрану грамнегативних патогенів, зокрема мультирезистентних. Цефідерокол здатний обходити всі основні механізми резистентності бактерій до бета-лактамних антибіотиків: мутації поринових каналів, виведення антибіотика із клітини за допомогою ефлюксних насосів, інактивацію антибіотика бета-лактамазами*.
Молекула цефідерокола містить власне антибіотик та катехінів фрагмент. Останній зв’язується із залізом (ІІІ) у позаклітинному середовищі та проникає в бактерію за допомогою бактеріальних переносників заліза. Тобто цефідерокол не потребує для проникнення в клітину мікроорганізму дифузії через поринові канали, а проникає «під прикриттям» іонів заліза. Ефлюксні насоси також безсилі проти цефідероксолу – він є для них поганим субстратом.
Читайте також: Супербактерії вбивають все більше людей
В периплазматичному просторі цефідерокол працює як звичайний бета-лактамний антибіотик – блокує пеніцилінзв’язуючий білок та перешкоджає синтезу пептидоглікану. Проти практично всіх відомих типів бета-лактамаз його захищають бокові ланцюги, що надають йому унікальні стеричні та іонні властивості. Отже, цефідерокол активний проти більше ніж 99% штамів всіх грамнегативних бактерій. Проти грампозитивних та анаеробних мікроорганізмів антибіотик не працює.
К клінічних дослідженнях CREDIBLE-CR фази ІІІ та APEX-NP фази III доведено, що ефективність та безпека цефідероколу не поступаються таким різних комбінацій антибіотиків, що використовують при лікуванні тяжких госпітальних інфекцій.
* Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S et al. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli // Drugs, 2019, 79(3): 271-289. doi: 10.1007/s40265-019-1055-2.
Рисунок під заголовком: структура оболонки грамнегативних бактерій (By Jeff Dahl – Own work, CC BY-SA 4.0)
